Laser pour l’onychomycose

Claudia Maria Duarte de Sá Guimarães, Taissa Vieira Machado Vila and Sergio Bittencourt-Sampaio Av. Nossa Sra. de Copacabana, 435, sala 903, Rio de Janeiro, Brésil Laboratory of Cell Biology of Fungi, Carlos Chagas Filho Institute of Biophysics, Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brésil Department of Histology and Embryology, UFRJ, Souza Marques School of Medicine, Av. Nossa Senhora de Copacabana 605/907, CEP 22050-902 Rio de Janeiro, RJ, Brésil

Résumé

L’onychomycose est une infection fongique fréquente qui affecte la tablette ou le lit de l’ongle et représente environ 50 % des pathologies unguéales (Ghannoum Microbiology 157:3232–42, 2011). Son traitement reste un défi, même si des progrès ont été réalisés avec l’introduction de nouveaux antifongiques dans les années 1990, car de nombreux cas persistent pendant des décennies sans guérison clinique (Sigurgeirsson J Europ Acad Dermatol Venerol 24:679–684, 2010). La plupart des cas sont dus à des champignons dermatophytes ; toutefois, ces dernières années, on observe une augmentation progressive des onychomycoses causées par des champignons non dermatophytes (levures et champignons filamenteux) qui ne répondent pas aux antifongiques (Ranawaka et al. Dermatol Online Journal 18(1):7, (2012); Hwang et al. Ann. Dermatol 24(2):175–180, 2012). Les études de photobiomodulation et de photoinactivation indiquent que les lasers du domaine infrarouge du spectre électromagnétique (870, 930, 1 064 nm), appliqués avec une énergie biochimique, sont capables d’améliorer la microcirculation, de stimuler le métabolisme cellulaire et d’inhiber la multiplication fongique et bactérienne en agissant sur la paroi des micro-organismes, par modification des charges électriques et en favorisant la formation d’ERO (oxygène singulet, radicaux libres). Cette technique peut être associée à l’application sur les ongles du laser CO₂ fractionné afin que, dans un système d’administration de médicaments, il puisse être combiné à des agents antifongiques et/ou antibactériens pour agir en synergie et réduire ainsi le nombre de séances de laser à 1 064 nm en mode submilliseconde.

Mots clés  OnychomycoseAntifongiqueDermatophyteNon dermatophyteBiofilmPhotobiomodulationLaser Nd:YAGLaser CO₂Administration de médicaments

Introduction

L’onychomycose est une infection fongique fréquente qui affecte la tablette ou le lit de l’ongle et représente environ 50 % des pathologies affectant les ongles (Ghannoum et al. 2000). Son traitement reste un défi, même si des progrès ont été réalisés avec l’introduction de nouveaux antifongiques dans les années 1990, car de nombreux cas persistent pendant des décennies sans guérison clinique (Sigurgeirsson 2010). On estime que le taux de guérison clinique avec les médicaments oraux atteint un peu plus de 50 % des cas, dans les statistiques les plus optimistes, tandis que les traitements topiques n’atteignent pas 20 % de guérison (Scher et al. 2007).

L’onychomycose peut compliquer d’autres problèmes de pied chez les personnes âgées, affecter les interactions sociales, empêcher l’exercice d’emplois impliquant un contact direct avec le public et servir de réservoir à des champignons potentiellement agressifs chez les individus immunodéprimés. Certains facteurs sont considérés comme prédisposants, tels que l’âge avancé, le diabète, l’hyperhidrose, l’immunodépression (tumeurs d’origine hématologique, VIH/sida), l’altération de la circulation périphérique et les traumatismes unguéaux (chaussures serrées, sportifs, etc.), le pied d’athlète et les traumatismes liés à la manucure ou à la pédicure, en plus des antécédents familiaux (probablement en raison d’une transmission) et du psoriasis unguéal (fig. 1) (Pariser et al. 2013).

Concepts fondamentaux

Les ongles sont des plaques kératinisées de consistance dure situées aux extrémités distales des doigts et des orteils. Les premiers signes de la structure qui donnera les ongles apparaissent vers la fin du premier trimestre de la vie fœtale. L’épiderme des extrémités des doigts commence à proliférer et à croître sous la forme d’une ligne courbe vers le derme. Ensuite, la plaque proliférative se divise en segments formant le sillon de l’ongle. Les cellules de la partie la plus profonde de ce sillon donnent naissance à la matrice de l’ongle, où les cellules supérieures se kératinisent et forment la plaque ou le corps de l’ongle. À mesure que les mitoses dans la matrice se poursuivent, la tablette unguéale est déplacée le long de la face dorsale du doigt. Ce processus aux mains précède celui des pieds. Ainsi, vers la 32e semaine, les ongles des mains atteignent l’extrémité des doigts, tandis qu’aux pieds, cela ne se produit qu’à environ la 36e semaine de vie intra-utérine.

La partie proximale de l’ongle est appelée racine, où se trouve la matrice de l’ongle, qui se prolonge dans la partie exposée nommée corps. Les cellules de la matrice se kératinisent et, contrairement aux autres parties du corps, ne se détachent pas ; au contraire, elles se compactent et se déplacent selon le trajet linéaire de la tablette unguéale, où elles restent incluses. Dans la matrice, on trouve également des cellules de Merkel et des mélanocytes. Le derme de cette partie proximale présente de courtes papilles. La matrice est fermement attachée au derme, de sorte que, lors de l’extraction de l’ongle, toute la matrice ne peut pas être retirée. La racine est recouverte d’un petit repli cutané (repli proximal de l’ongle), qui couvre une petite partie du corps de l’ongle, constituant ainsi l’éponychium, formé de kératine molle.

Sous le corps de l’ongle, l’épiderme diffère des autres régions anatomiques par la présence unique de la couche de Malpighi, sans cellules contenant des granules de kératohyaline, présentes dans la peau de tout le corps. Dans ce cas, la tablette unguéale remplit la fonction de couche cornée. La partie proximale du lit de l’ongle possède un épiderme très épais, générant une image opalescente connue sous le nom de lunule, surtout visible au pouce et pouvant apparaître sur d’autres doigts (Montagna and Parakkal 1974). Les cellules responsables de la production et de la croissance de l’ongle (matrice unguéale) s’y trouvent. Sur une couche de cellules prismatiques (basales), on peut trouver 6 à 10 couches de cellules polyédriques et 3 à 12 couches de cellules planes. On suppose que la coloration blanche provient de cette épaisseur, qui ne permet pas de voir indirectement le sang dans les capillaires (Bloom 1977; Weiss 1977; Montagna and Parakkal 1974; Snell 1985) ; toutefois, la lunule ne coïncide pas toujours avec l’emplacement de la matrice (Montagna and Parakkal 1974).

La tablette unguéale contient un type de kératine très riche en acides aminés sulfureux (kératine dure), ce qui explique sa stabilité structurelle et sa résistance chimique. Dans cette région, les cellules possèdent une membrane cellulaire épaisse et sont fermement attachées les unes aux autres, avec une grande quantité de tonofibrilles épais et biréfringents, mesurant de 60 à 80 Å, à leur intérieur, et entourées d’un matériau amorphe dense (Weiss 1977). À la surface de la tablette unguéale, des sillons longitudinaux très marqués sont présents chez les personnes âgées, mais ils sont rares chez les jeunes (Montagna and Parakkal 1974). Bien qu’il soit épais et compact, l’ongle, comme les cheveux, est plus perméable à l’eau que la couche cornée de la peau en général.

Sous le corps de l’ongle (lit de l’ongle), le derme repose sur le périoste de la phalange. Dans ce segment, les papilles dermiques forment des crêtes longitudinales et parallèles, qui suivent l’axe longitudinal de l’ongle. La vascularisation est intense, ce qui donne la couleur rose opaque observée à travers la tablette unguéale. Les bords latéraux sont entourés de replis cutanés, les replis latéraux de l’ongle, séparés du lit où repose le corps de l’ongle. L’emplacement qui établit la continuité de l’épiderme du doigt avec l’extrémité distale du lit de l’ongle est nommé hyponychium, d’où émerge le bord libre de l’ongle.

Les ongles des mains poussent de 0,5 à 1,2 mm par semaine, tandis que les ongles des pieds ont une évolution plus lente (Snell 1985). Plusieurs conditions peuvent interférer avec cette croissance : rythmes circadiens (la croissance est plus grande le jour que la nuit et plus grande en été qu’en hiver), tranche d’âge (croissance fortement réduite après la septième décennie), facteurs hormonaux (qui s’accélèrent pendant la grossesse, ralentissent avec l’hypothyroïdie, etc.), état nutritionnel et traumatismes.

Étiologie et épidémiologie

La plupart des cas d’onychomycose sont causés par des champignons dermatophytes, micro-organismes présents dans le sol (géophiles), les animaux (zoophiles) ou l’homme (anthropophiles). Les espèces anthropophiles sont Trichophyton, Microsporum et Epidermophyton. Les dermatophytes sont capables d’envahir les tissus kératinisés (couche cornée, cheveux et ongles) et sont donc appelés micro-organismes kératinophiles. Les champignons non dermatophytes ne sont pas kératolytiques, c’est pourquoi ils se trouvent dans le cément intercellulaire ou fixés dans la kératine préalablement détruite par les dermatophytes, par un traumatisme ou par une autre maladie unguéale (Pariser et al. 2013; Hwang et al. 2012). Les champignons filamenteux non dermatophytes sont plus fréquents dans les régions tropicales (par ex. Fusarium et Aspergillus), ainsi que les levures (en particulier Candida spp.). Les champignons non dermatophytes ont une incidence croissante et sont considérés comme plus difficiles à traiter, car ils ne répondent souvent pas aux antifongiques (fig. 2) (Ranawaka et al. 2012; Hwang et al. 2012).

Une étude américaine à grande échelle a isolé des champignons dermatophytes dans 59 % des cas et des champignons non dermatophytes et levures dans environ 20 % des cas. Trichophyton rubrum et Trichophyton mentagrophytes comptent parmi les dermatophytes les plus fréquemment rencontrés, tandis que Trichophyton tonsurans, Microsporum canis et Epidermophyton floccosum représentaient 0,8 % des dermatophytes. Parmi les non-dermatophytes isolés, Acremonium, Fusarium et Scopulariopsis spp. méritent d’être soulignés, avec des fréquences de 29,5 %, 34,1 % et 20 %, respectivement. Parmi les levures, Candida parapsilosis représentait 66,7 % et Candida albicans 16,7 % des cultures (Ghannoum et al. 2000).

Une étude réalisée à Rio de Janeiro en 2001 a évalué 2 271 patients et diagnostiqué 400 patients, ces diagnostics concernant 264 ongles de main et 136 ongles de pied, par examen mycologique direct et culture ; cette étude a indiqué la présence de champignons dermatophytes dans 46,5 % des cas d’onychomycose des ongles de pied, de Candida dans 49 % des ongles de main chez les femmes, et de 4,5 % de champignons émergents (non dermatophytes et autres micro-organismes). Parmi les champignons non dermatophytes capables de causer l’onychomycose, Scopulariopsis brevicaulis, Fusarium spp., Acremonium spp., Aspergillus spp., Scytalidium spp. et Onychocola canadensis ont été identifiés (Araujo et al. 2003). Une étude réalisée au Sri Lanka a enregistré une onychomycose causée par des champignons non dermatophytes dans 45,8 %, Candida spp. dans 34,1 %, et des dermatophytes dans 20 % des cas. Cette variation des pathogènes a été attribuée au contact avec le sol, à l’habitude de marcher pieds nus, à l’immersion fréquente des mains dans l’eau et au climat humide et chaud. Les champignons non dermatophytes les plus fréquemment rencontrés étaient Aspergillus niger, Aspergillus flavus et Fusarium spp. L’onychomycose était accompagnée de paronychie dans 76 % des cas. Les champignons non dermatophytes représentaient 22 % des onychomycoses en Inde, 35,5 % en Malaisie, 51,6 % en Thaïlande et 68 % au Pakistan (Ranawaka et al. 2012).

Les Fusarium spp. sont surtout connus comme pathogènes des plantes et peuvent occasionnellement infecter les animaux et l’homme. On les trouve dans le sol, les parties souterraines et aériennes des plantes, les substrats organiques et l’eau, où ils font partie de la structure des biofilms. Chez l’homme, ils causent des infections superficielles (telles que la kératite et l’onychomycose), une maladie invasive locale ou des infections disséminées, ces dernières affectant des patients sévèrement immunodéprimés (avec une neutropénie profonde et prolongée et/ou un déficit immunitaire sévère à lymphocytes T) et des patients atteints de maladies hématologiques, principalement de leucémie aiguë. En outre, ils peuvent causer une sinusite allergique chez des individus immunocompétents et des mycotoxicoses chez l’homme et l’animal à la suite de la consommation d’aliments contaminés par la toxine produite par ces champignons. Parmi les 50 espèces connues, 12 sont capables de causer une infection, et une onychomycose préexistante peut être la source d’une fusariose disséminée (Nucci et al. 2007).

Biofilms

Depuis le XVIIe siècle, les biofilms sont décrits dans de multiples systèmes. La plupart des bactéries se développent préférentiellement sous forme de biofilms dans tous les écosystèmes aquatiques autonomes, et ces cellules bactériennes sessiles diffèrent profondément de leurs équivalents planctoniques (cellules en suspension) (Costerton et al. 1995). Les définitions du biofilm ont évolué au fil des ans, parallèlement aux progrès de la biologie et des recherches sur le sujet. La définition utilisée aujourd’hui a été proposée par Donlan et Costerton (2002), et elle décrit un biofilm comme une communauté microbienne dans laquelle les cellules sont liées à un substrat, ou les unes aux autres, englobées dans une matrice de substances polymériques extracellulaires (produites par elles-mêmes) et présentant un phénotype altéré en ce qui concerne le taux de croissance et la transcription des gènes (fig. 3) (Donlan et Costerton 2002).

Chez les champignons, la capacité à coloniser les surfaces et à former des biofilms a d’abord été démontrée pour Candida albicans et Saccharomyces cerevisiae, dans les années 1990 et au début des années 2000 (Hawser and Douglas 1994; Reynolds and Fink 2001). Toutefois, la prise de conscience croissante de l’importance des biofilms fongiques se manifeste par l’augmentation du nombre de publications décrivant la formation de biofilms par d’autres espèces de Candida spp. (Bizerra et al. 2008; Lattif et al. 2010; Silva et al. 2011) ainsi que par d’autres levures causant des infections opportunistes et des pneumonies chez l’homme, telles que Malassezia pachydermatis (Cannizzo et al. 2007), Rhodotorula sp. (Nunes et al. 2013), Trichosporon asahii (Di Bonaventura et al. 2006), Blastoschizomyces (D’Antonio et al. 2004), Pneumocystis spp. (Cushion et al. 2009) et Cryptococcus neoformans (Martinez and Casadevall 2007). En outre, la capacité de former des biofilms a également été démontrée chez plusieurs champignons filamenteux, notamment Aspergillus fumigatus (Mowat et al. 2009) et Fusarium spp. (Imamura et al. 2008) ; chez des champignons causant des mycoses endémiques, tels qu’Histoplasma capsulatum (Pitangui et al. 2012), Paracoccidioides brasiliensis (Sardi et al. 2014) et Coccidioides immitis (Davis et al. 2002) ; et chez les zygomycètes, tels que les Mucorales (Singh et al. 2011).

Les biofilms en dermatologie

Bien que la participation des biofilms aux infections unguéales reste un débat ouvert, leur implication dans d’autres infections dermatologiques, notamment l’acné, la miliaire, la dermatite atopique et les plaies, est bien admise, en particulier en ce qui concerne les biofilms bactériens (Vlassova et al. 2011).

Les biofilms dans l’onychomycose

Pendant l’évolution de l’infection unguéale, la formation d’une biomasse épaisse peut être observée, avec des éléments fongiques englobés dans une matrice extracellulaire (Burkhart et al. 2002). Plusieurs facteurs, notamment l’adhésion ferme des champignons à la tablette unguéale, la présence de cellules persistantes et la difficulté d’éradiquer l’infection, suggèrent que les biofilms sont un facteur important dans la pathogenèse des onychomycoses (Nusbaum et al. 2012). Pour compléter cette hypothèse, la capacité de former des biofilms a été démontrée in vitro pour le principal agent causal de l’onychomycose, le dermatophyte Trichophyton sp. (Costa-Orlandi et al. 2014). Un modèle de formation de biofilms sur des fragments d’ongles humains a récemment été établi en utilisant Candida albicans et Fusarium oxysporum (Vila et al. 2014) et pourrait aider à élucider l’implication des biofilms dans la pathogenèse des onychomycoses et à valider l’activité antibiofilm de nouvelles molécules et de nouveaux traitements (fig. 4).

Résistance antifongique associée aux biofilms

Selon la définition d’un biofilm, les cellules qui composent sa structure ont un phénotype altéré et diffèrent des cellules planctoniques par l’expression des gènes, le taux de croissance et, principalement, la sensibilité aux antifongiques. L’augmentation de la résistance aux antifongiques dans les cellules de Candida spp. cultivées sous forme de biofilms, par rapport à leurs formes planctoniques, est le changement comportemental le plus pertinent sur le plan médical (Ramage et al. 2002). De multiples mécanismes ont été suggérés pour expliquer la résistance accrue du biofilm aux antifongiques, notamment la densité cellulaire, l’altération des cibles médicamenteuses, l’expression de pompes d’efflux des médicaments, la matrice extracellulaire et la présence de cellules persistantes (Kuhn et al. 2002a; Lattif et al. 2011; Mukherjee and Chandra 2004; Perumal et al. 2007; Ramage et al. 2002, 2012).

Rôle de la matrice extracellulaire du biofilm dans la résistance

Dans la plupart des biofilms, la population de micro-organismes correspond à 10 % de la masse totale, et la matrice extracellulaire (MEC) correspond à 90 %. La matrice est constituée d’un ensemble de différents biopolymères responsables du maintien des cellules adhérées à la surface et de la cohésion du biofilm, du confinement des cellules et de leur proximité, permettant ainsi la communication cellulaire et la diffusion de molécules de signalisation (Flemming and Wingender 2010).

La MEC, par définition, assure la protection des cellules contre les facteurs environnementaux, tels que l’immunité de l’hôte et les antifongiques (Seneviratne et al. 2008). L’un des composants clés décrits de la MEC de C. albicans est un β-1,3-glucane responsable de la séquestration des azolés, des échinocandines, des pyrimidines et des polyènes (Nett et al. 2010a, b; Vediyappan et al. 2010), se comportant comme une « éponge à médicaments » et contribuant à l’augmentation de la résistance des biofilms de C. albicans (Nett et al. 2010a, b). La dernière étude publiée sur le sujet suggère qu’en plus du β-1,3-glucane, un complexe polysaccharidique formé de mannane-glucane (qui est en fait le polysaccharide le plus abondant dans la MEC des biofilms de C. albicans) est également capable de se lier au fluconazole (et éventuellement à d’autres médicaments) et contribue à la résistance (Zarnowski et al. 2014). Ce travail souligne que la plupart des polysaccharides de la MEC agissent probablement comme des séquestrants de médicaments et contribuent à la résistance du biofilm aux antifongiques.

Outre les polysaccharides, l’ADN extracellulaire présent dans la MEC des biofilms de C. albicans semble également jouer un rôle dans la résistance aux agents non azolés, car l’addition de DNase augmente l’activité antibiofilm des agents polyènes et des échinocandines, mais pas celle des azolés (Martins et al. 2009, 2012).

Même si les mécanismes de résistance associés à la plus faible sensibilité des biofilms aux antifongiques disponibles ne sont pas entièrement élucidés, plusieurs études montrent que les biofilms de C. albicans, C. parapsilosis et C. tropicalis sont résistants aux traitements par différents antifongiques commercialisés, parmi lesquels le fluconazole, la nystatine, la terbinafine, l’amphotéricine B, le voriconazole et le ravuconazole (Ferreira et al. 2009; Kuhn et al. 2002b). En outre, les études in vitro avec des biofilms de Fusarium spp. soulignent également leur plus faible sensibilité aux antifongiques commerciaux amphotéricine B, voriconazole, itraconazole et fluconazole (Mukherjee et al. 2012; Zhang et al. 2012).

Biofilms de Candida spp.

Le développement in vitro des biofilms de Candida spp. (sur des surfaces abiotiques) peut être décrit de manière didactique en quatre étapes séquentielles : (1) l’adhésion, phase initiale, au cours de laquelle les levures en suspension et celles qui circulent (cellules planctoniques) adhèrent à la surface ; (2) une phase intermédiaire, concernant le développement du biofilm ; (3) une phase de maturation, au cours de laquelle la matrice polymérique imprègne complètement toutes les couches de cellules adhérées à la surface dans une structure tridimensionnelle ; (4) la dispersion, au cours de laquelle les cellules les plus superficielles quittent le biofilm et colonisent les zones entourant la surface (Chandra et al. 2001; Ramage et al. 2005; Seneviratne et al. 2008). À la fin du développement, le biofilm est constitué d’un réseau dense de cellules sous forme de levures, d’hyphes et de pseudohyphes imprégnées par une matrice extracellulaire polymérique et avec des canaux aqueux entre les cellules, qui facilitent la diffusion des nutriments de l’environnement à travers la biomasse jusqu’aux couches inférieures et qui permettent également l’élimination des déchets (Chandra et al. 2001; Ramage et al. 2001, 2005).

Les biofilms de Candida spp. formés dans des modèles in vivo semblent suivre la même séquence de formation (Andes et al. 2004) ; toutefois, la maturation se produit plus rapidement et l’épaisseur finale est plus grande dans ces biofilms que dans ceux cultivés dans des systèmes in vitro.

L’architecture finale du biofilm est variable et dépend, en partie, du substrat sur lequel il se forme et des conditions de croissance, telles que le milieu de culture utilisé (in vitro), la concentration et les types de sucres, la présence de protéines sériques, le pH et la température (Kumamoto 2002; Seneviratne et al. 2008).

Biofilms de Fusarium spp.

Les espèces du genre Fusarium sont des saprophytes du sol et d’importants pathogènes des plantes et de l’homme. La forme clinique de la fusariose dépend du statut immunitaire de l’hôte. Chez les individus immunocompétents, la kératite et les onychomycoses sont les infections les plus fréquentes. Chez les immunodéprimés, la fusariose disséminée est la deuxième infection fongique filamenteuse la plus fréquente, et elle affecte particulièrement les patients traités par des corticostéroïdes à forte dose et les patients atteints de neutropénie sévère, avec un taux de mortalité pouvant atteindre 100 % (Nucci and Anaissie 2007). Fusarium spp. est un important agent causal de kératite microbienne, et la formation de biofilms a été suggérée comme facteur contributif dans des flambées récentes, principalement associées à l’utilisation de lentilles de contact (Mukherjee et al. 2012). Fusarium spp. est aussi couramment isolé comme agent causal dans les onychomycoses (de Araújo et al. 2003; Morales-Cardona et al. 2014). Dans les ongles, les cellules fongiques forment des biomasses fongiques épaisses, avec des éléments fongiques englobés dans une matrice extracellulaire (Burkhart et al. 2002) ; ce comportement suggère la participation de biofilms dans la pathogenèse de l’onychomycose (Nusbaum et al. 2012). Dans l’hémisphère nord, l’onychomycose causée par des dermatophytes, en particulier T. mentagrophytes et T. rubrum, est plus fréquente (Ghannoum et al. 2000). Toutefois, dans les pays plus chauds et plus humides comme le Brésil, l’incidence des champignons filamenteux non dermatophytes (tels que Fusarium spp.) et des levures (telles que Candida spp.) comme agents causals de ces infections est très significative (de Araújo et al. 2003; Morales-Cardona et al. 2014). Ces données sont extrêmement pertinentes puisque, si la plupart des dermatophytes sont sensibles à la terbinafine et aux azolés couramment utilisés dans le traitement des onychomycoses (kétoconazole, clotrimazole et fluconazole), Fusarium spp. est souvent résistant aux antifongiques disponibles (Bueno et al. 2010; Ortoneda et al. 2004).

Diagnostic

Le diagnostic d’onychomycose implique de rechercher l’atteinte de l’unité unguéale (tablette, lit et tissus péri-unguéaux). Les dermatophytes affectent plus les ongles de pied que les ongles de main, où les infections par Candida spp. sont plus fréquentes. L’examen physique doit être attentif afin de recenser toutes les unités unguéales atteintes et d’observer les signes cliniques d’onychomycose : onycholyse, matériau sous la tablette, hyperkératose sous-unguéale, changement de couleur (blanc ou jaune, brun) et intensité de destruction de la tablette (fig. 5) (Pariser et al. 2013).

Évaluation clinique

L’évaluation clinique commence par le recueil d’informations telles que l’âge, le sexe, la présence de maladies vasculaires, de diabète, d’hypertension, le nombre d’ongles infectés, la durée de l’infection, les antécédents de traitements antérieurs, le type d’onychomycose, le pourcentage d’atteinte unguéale, l’épaisseur de l’ongle, la présence de dermatophytome, l’atteinte de la matrice et une atteinte exclusivement latérale (Ghannoum et al. 2000; Scher et al. 2007). Au Brésil, il est également nécessaire d’inclure les antécédents familiaux d’onychomycose et l’habitude de retirer les cuticules pendant les manucures, ce qui facilite l’atteinte des ongles par des infections mixtes (bactériennes et fongiques). L’examen des zones d’intertrigo aide à l’identification et au traitement des réservoirs fongiques. Les individus ayant des antécédents familiaux de diabète, de syndrome métabolique, de problèmes circulatoires périphériques ou d’immunodéficience doivent être pris en charge par une équipe multidisciplinaire. Les jeunes de 20 à 30 ans atteints d’une infection chronique difficile à traiter doivent être investigués pour une onychomycose familiale, en raison d’une contamination des ongles pendant l’enfance, de l’utilisation de salles de bains avec des proches contaminés et/ou de vestiaires, et de champignons résistants au traitement traditionnel.

L’identification de la présentation clinique est importante pour le choix d’une approche thérapeutique adaptée à chaque cas (Scher et al. 2007). Les taches blanc-jaune ou orange-brun peuvent être causées par des champignons qui ne répondent pas au médicament utilisé, comme dans le cas des champignons non dermatophytes. Les taches brunes sont fréquentes au cinquième orteil et doivent être différenciées du mélanome unguéal (bien que ces deux pathologies puissent survenir en même temps). Les patients atteints d’onychomycose chronique doivent être examinés à la recherche de signes indiquant une infection active, même si la culture est négative :

1. Modification de plus de 10 % de la tablette unguéale compatible avec une infection causée par des dermatophytes à la dermatoscopie
2. Présence de taches blanches, jaunes, oranges ou brunes sur les tablettes unguéales
3. Onycholyse latérale avec des débris
4. Hyperkératose latérale sur la tablette ou le lit de l’ongle (fig. 6) (Ortiz et al. 2014)

Voici quelques champignons pouvant causer une mélanonychie : Scytalidium, Scopulariopsis, Aspergillus, Fusarium, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton soudanense, Candida albicans, Candida tropicalis, Curvularia, etc. (Finch et al. 2012).

Diagnostic différentiel

• Contact irritant — émaux, produits acryliques ou faux ongles
• Traumatisme unguéal — sportifs, contusions
• Psoriasis — infection secondaire par un champignon
• Lichen plan
• Néoplasmes — sous-unguéaux
• Infection bactérienne — bactéries à Gram positif

Classification clinique

• Onychomycose sous-unguéale distale et latérale — infection mixte par Candida et bactéries, dermatophytes
• Onychomycose sous-unguéale proximale — affecte la base de l’ongle et peut être causée par des champignons du genre Fusarium spp.
• Onychomycose blanche superficielle — T. mentagrophytes
• Onychomycose endonyx — dermatophytes
• Onychomycose totale — dermatophytes et infections mixtes avec des champignons non dermatophytes (Pariser et al. 2013; Hwang et al. 2012; Carney et al. 2011)

Facteurs pronostiques

Les onychomycoses sont sous l’influence de facteurs qui rendent le pronostic sombre. Ils agissent en aggravant l’infection unguéale. Leurs caractéristiques sont :

Hôte — circulation périphérique altérée, diabète et immunodépression (fig. 7 et 8)

Ongles — hyperkératose supérieure à 2 mm, maladie latérale, dermatophytome (biofilm), atteinte de plus de 50 % de la tablette, croissance lente des ongles, onychomycose dystrophique totale, atteinte de la matrice et onycholyse sévère

Micro-organisme — champignons filamenteux non dermatophytes, levures et infections mixtes (Carney et al. 2011)

Cliniquement, il n’est pas possible d’identifier ou de différencier l’onychomycose causée par des dermatophytes, des champignons filamenteux non dermatophytes ou des levures (Ranawaka et al. 2012). Le prélèvement des échantillons est réalisé avec des instruments stériles, par curetage après avoir coupé une partie du bord libre de l’ongle, par curetage de la tablette lorsqu’une onychomycose blanche superficielle est suspectée, ou par des prélèvements de l’ongle et du lit de l’ongle lorsque l’atteinte est plus proche de la matrice. Le matériel est recueilli après nettoyage de l’ongle à l’alcool, puis stocké et transporté dans un collecteur stérile. Une partie de ce matériel sera utilisée pour l’examen direct et une autre pour la culture sur gélose Sabouraud. L’examen direct, bien que non spécifique, aide au diagnostic différentiel d’autres maladies, telles que le psoriasis ou le lichen plan, bien que des infections bactériennes et/ou fongiques secondaires puissent survenir dans le cadre d’autres pathologies inflammatoires. Il est important d’informer le laboratoire lorsqu’il est nécessaire de rechercher un champignon non dermatophyte et/ou des bactéries afin que le matériel puisse être cultivé dans un milieu adapté.

La culture est une méthode considérée comme l’étalon-or pour le diagnostic de l’onychomycose en 3 à 4 semaines, bien qu’elle puisse présenter un faux négatif dans 15 % des cas (Pariser et al. 2013; Liu et al. 2000). L’isolement d’un champignon non dermatophyte ou d’une levure peut être considéré comme une contamination environnementale ou une contamination de la flore locale. La recommandation pour le diagnostic de ces pathogènes repose sur l’absence de croissance du champignon dermatophyte en culture et la croissance de cinq colonies du même micro-organisme dans deux échantillons consécutifs (Araujo et al. 2003; Ranawaka et al. 2012).

L’examen utilisant la technologie d’amplification des acides nucléiques (PCR) permet d’améliorer la qualité et la rapidité du diagnostic des dermatophytes, jusqu’à 4 h. Il identifie les espèces et sous-espèces de dermatophytes et les distingue des non-dermatophytes et de Candida spp., et il ne nécessite pas de micro-organismes viables pour le test (Liu et al. 2000).

Traitement

Traitement topique et systémique

Le traitement des onychomycoses se heurte à plusieurs difficultés, parmi lesquelles la nécessité d’un suivi à long terme, les effets indésirables des médicaments systémiques et la difficulté d’acheminer le médicament vers la zone cible à traiter (Vural et al. 2008). La thérapeutique traditionnelle des onychomycoses consiste en des soins palliatifs, un débridement chimique ou mécanique (Chiacchio et al. 2004) et l’utilisation de médicaments systémiques ou topiques. La définition de la « guérison complète » par l’agence réglementaire américaine, la Food and Drug Administration (FDA), pour l’évaluation des résultats cliniques, correspond à des résultats négatifs à l’examen direct et à la culture, ainsi qu’à un aspect complètement normal de l’ongle (Pariser et al. 2013).

Le choix du traitement dépend de la présentation clinique, de la sévérité de la maladie et du coût et de la durée du traitement. Les médicaments systémiques utilisés – terbinafine, itraconazole et fluconazole – sont associés à des effets indésirables significatifs, qui gênent leur prescription chez les patients ayant des problèmes hépatiques et/ou rénaux. Les médicaments topiques sont plus sûrs mais inefficaces. En pratique clinique, des patients atteints d’infections à long terme ou d’onychomycose chronique avec des altérations graves de la tablette, du lit et de la matrice peuvent être observés. L’étude de Pariser et al. (2013) indique que le taux de guérison avec le ciclopirox topique à 8 % pendant 48 semaines est de 5,5 à 8,5 %. Il n’est donc pas recommandé en monothérapie. Les taux de guérison avec un traitement systémique vont de 14 % à 54 %, selon le médicament utilisé, la dose et la durée d’administration.

Traitement par la lumière et le laser

L’application de lumières sur les tissus et les organismes peut entraîner des réponses stimulantes ou inhibitrices selon les paramètres utilisés. Certains termes servent à décrire ces effets, tels que la biostimulation, la thérapie par laser (ou lumière) à faible niveau (LLLT), la thérapie laser de faible intensité, la thérapie laser de faible puissance, le laser froid, le laser doux, la photobiostimulation et la photobiomodulation. Le terme le plus utilisé est la thérapie par laser à faible niveau (LLLT), un terme souvent mentionné dans les Medical Subject Headings (MeSH), le thésaurus à vocabulaire contrôlé de la National Library of Medicine. La conférence de l’Association nord-américaine de luminothérapie et de l’Association mondiale de thérapie par laser en septembre 2014 a déterminé par consensus que le terme qui le désigne le mieux est la photobiomodulation, proposée pour inclusion dans la section MeSH de la National Library of Medicine (Anders et al. 2015).

Les photodommages causés par la lumière ultraviolette aux bactéries et aux champignons sans recours à un agent photosensibilisant ont été démontrés au début des années 1900 avec des lampes qui émettaient des longueurs d’onde comprises entre 226 et 328 nm (UVC + UVB). Une activité germicide contre des pathogènes procaryotes et eucaryotes a été observée en 2002 ; toutefois, son utilisation a été abandonnée en raison de l’effet photocancérigène sur les cellules humaines (Bornstein et al. 2009a). Depuis lors, d’autres longueurs d’onde du domaine du proche infrarouge (PIR) du spectre électromagnétique ont été étudiées afin d’obtenir une photoinactivation des pathogènes, aussi bien avec l’utilisation de lumière et d’un agent photosensibilisant qu’avec l’utilisation d’un laser (Vural et al. 2008; Kosarev et al. 2010).

Les études sur la lumière et les lasers à objectif antimicrobien ont suivi des voies parallèles dans des domaines tels que la chimie physique, la microbiologie et la pratique clinique. Bien que des études sur l’ensemble du spectre électromagnétique révèlent le comportement de certaines longueurs d’onde et que certains tests utilisant le laser sur des cultures de T. rubrum et de bactéries indiquent une photoinhibition de certains micro-organismes, il manque encore des études in vitro reproduisant les conditions cliniques et des études cliniques avec un échantillonnage plus large. L’une des difficultés est la grande variété des présentations cliniques des onychomycoses et des combinaisons d’infections mixtes formant des biofilms (Meral et al. 2003; Vural et al. 2008; Knappe et al. 2004; Pasquini 2003; Landsman et al. 2010).

Interaction du laser avec la peau

L’étendue et l’intensité de l’action du laser sur la peau dépendent de la structure du tissu, déterminée par sa teneur en eau et sa circulation sanguine, qui influencent l’absorption, la diffusion, la réflexion, la conductivité thermique, la capacité calorifique et la densité, elles-mêmes influencées par les paramètres du faisceau laser (intensité énergétique et longueur d’onde). Selon la durée de l’irradiation laser dans les tissus, différentes densités d’énergie entraînent trois types d’interaction : les effets photochimiques (10 s–1000 s ; 10⁻³–1 W/cm²), les effets photothermiques (1 ms–100 s ; 1–10⁶ W/cm²), et la photoionisation et les effets photomécaniques (10 ps–100 ns ; 10⁸–10¹² W/cm²). Les effets photothermiques et photochimiques sont obtenus en utilisant moins d’énergie et des impulsions plus longues que celles utilisées pour la photoionisation et les effets photomécaniques. Ces paramètres physiques sont importants pour classer le type d’équipement laser disponible et ses usages. Ainsi, une même longueur d’onde peut être indiquée pour différentes conditions cliniques selon l’énergie de l’équipement et sa capacité à générer des impulsions courtes ou longues (Knappe et al. 2004).

L’augmentation de la température et sa distribution dans la zone exposée au rayonnement laser dépendent de l’énergie absorbée par le tissu et de ses propriétés thermiques. Selon la température atteinte, différents effets se produisent. Lorsque la température atteint 45 °C, il n’y a pas de dommage tissulaire irréversible. Des températures comprises entre 45 et 50 °C génèrent des altérations des enzymes et un œdème. Des températures supérieures à 60 °C pendant quelques secondes génèrent une coagulation par dénaturation des protéines tissulaires, et des températures comprises entre 90 et 100 °C provoquent une vaporisation du plasma cellulaire (comme avec le laser CO₂) (Knappe et al. 2004).

Actuellement, des études portent sur les effets de lasers dont la longueur d’onde se situe dans le domaine du proche infrarouge (PIR) du spectre électromagnétique. Les lasers compris entre 700 et 1 400 nm ont en commun la capacité de pénétrer profondément dans le derme avec pratiquement aucune dispersion des faisceaux lumineux. Une étude réalisée avec un système laser à diode à 870 nm et 930 nm a démontré in vitro une photoinactivation, à des températures physiologiques, de Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans et Trichophyton rubrum en réduisant le potentiel membranaire et en augmentant la génération d’espèces réactives de l’oxygène (ERO), sans effets nocifs pour les cellules humaines.

Une étude clinique avec le laser à diode à 870 nm et 930 nm, réalisée par Landsman et al. (2010) sur la base d’études antérieures de Bornstein, a obtenu une amélioration des cas d’onychomycose dans 63 % des cas suivis pendant 180 jours, à travers une croissance de 3 mm des ongles traités et des cultures négatives à l’acide périodique–Schiff dans 30 % des cas (Landsman et al. 2010; Bornstein 2009; Bornstein et al. 2009). Les expositions ont été réalisées sous la forme de deux applications de 2 min et accompagnées d’une mesure de température avec un thermomètre infrarouge.

Le laser Nd:YAG à 1 064 nm

Le laser Nd:YAG à 1 064 nm a été utilisé pour le remodelage du collagène (Dang et al. 2005; Koh et al. 2010; Dayan et al. 2003a, b; Schmults et al. 2004; Tan et al. 2004), le traitement de la pseudofolliculite de la barbe (Ross et al. 2002) et du granulome pyogénique, la stimulation de l’angiogenèse (Kipshidze et al. 2001), et comme agent antibactérien et antifongique, ainsi que cela a été observé dans la photobiomodulation réalisée en lumière visible et en proche infrarouge (Guffey et al. 2014).

Un nouveau modèle in vitro a été créé pour étudier l’efficacité du laser Nd:YAG par irradiation d’ongles préalablement stérilisés puis contaminés par des biofilms de Candida albicans et de Fusarium oxysporum. L’évaluation des colonies par microscopie électronique a montré une inhibition de 50 % du biofilm de Candida albicans et de 100 % du biofilm de Fusarium oxysporum, avec la présence de trous dans la paroi de ce dernier micro-organisme et la vidange de son contenu, indiquant une lésion de la paroi fongique. Les tests ont indiqué une viabilité réduite des colonies de Candida albicans et de Fusarium oxysporum étudiées (Vila et al. 2014).

Le laser Nd:YAG est utilisé dans les cas où un médicament systémique est contre-indiqué, par exemple lorsque la croissance de l’ongle est lente (en raison de problèmes circulatoires, de diabète, de traumatismes, etc.). Le laser Nd:YAG à 1 064 nm appartient à un domaine du spectre électromagnétique caractérisé par la capacité de pénétrer profondément dans la peau avec peu de dissipation et de dispersion, et il a pour chromophores cibles connus l’hémoglobine et l’eau et une faible affinité pour la mélanine. Ainsi, il peut être utilisé en toute sécurité chez les phototypes élevés (IV, V, VI).

Dayan et al. (2003b) indiquent que le laser Nd:YAG stimule la formation de fibres de collagène et améliore la microcirculation (Bornstein 2009; Dayan et al. 2003a, b). Le laser Nd:YAG à 1 064 nm facilite la revascularisation des extrémités par un effet non thermique. Cliniquement, il stimule la croissance de l’ongle et améliore sa structure et sa vascularisation, c’est pourquoi il est utilisé en cas de croissance lente de l’ongle ou d’onychoschizie.

Lorsque des dermatophytomes sont présents (abcès fongiques adhérents protégés par des biofilms et réfractaires au traitement antifongique oral), un débridement chimique et/ou chirurgical est recommandé. Il peut être réalisé avec de l’urée à 40 % ou en coupant l’ongle avec un laser CO₂.

Le laser Nd:YAG submilliseconde peut être utilisé pour traiter les ongles. Selon l’équipement, il peut être utilisé avec un spot de 5 ou 6 mm, ce qui permet une bonne dispersion du laser dans la zone traitée avec une courbe gaussienne réduite (qui concentre l’énergie au centre du spot), formant un profil top-hat, avec moins de joules et une pénétration plus profonde que des spots plus petits.

Bien que les études cliniques utilisent de petits échantillons, le traitement par laser Nd:YAG peut constituer une alternative utilisée seule ou en association avec d’autres traitements (Sá Guimarães 2014). Actuellement, certains appareils laser à grenat d’yttrium-aluminium dopé au néodyme (Nd:YAG) ont été approuvés pour l’éclaircissement temporaire des ongles : Pinpointe Footlaser (Nuvolase), GenesisPlus (Cutera), Q-Clear (Light Age), CoolTouch VARIA (CoolTouch) et Joule ClearSense (Sciton) (Ortiz et al. 2014; Kimura et al. 2012; Hochman et al. 2011). La pointe Joule ClearSense (équipement Sciton) émet un spot de 6 mm, avec une densité d’énergie allant de 5 à 6 J/cm², une durée d’impulsion de 0,3 ms, 4,0 Hz et un contrôle de température en temps réel mesuré par le thermomètre infrarouge intégré à la pièce à main. L’application est réalisée en cercles concentriques répétés jusqu’à atteindre une température comprise entre 42 et 44 °C. Trois séances initiales sont réalisées à une semaine d’intervalle, suivies d’un suivi jusqu’à la croissance complète des ongles traités, avec des intervalles allant de 1 à 3 mois selon l’intensité de l’atteinte unguéale et l’amélioration clinique (fig. 9).

La prévention des récidives peut être obtenue par l’application à long terme d’une poudre antifongique au miconazole à 2 % sur les pieds et dans les chaussures (Warshaw et al. 2005). Cette mesure traite et prévient le pied d’athlète de type mocassin, généralement causé par T. rubrum ou T. mentagrophytes (interdigitalis).

Le laser CO₂ à 10 600 nm

Le laser CO₂ a l’eau pour principal chromophore. En mode continu, il est utilisé en des points parallèles (3 ou 4 W, en mode continu, avec contrôle de la coupe perpendiculairement au pédieux) afin de couper la tablette tout en préservant le lit de l’ongle. La coupe de l’ongle hyperkératosique facilite le recueil de matériel pour la culture et le débridement chirurgical.

L’utilisation expérimentale du laser CO₂ fractionné comme moyen d’administration de médicaments a été décrite par Haedersdal et al. (2010). Dans cette expérimentation, le 5-aminolévulinate de méthyle (MAL), un précurseur de porphyrine, a été utilisé comme médicament test. Une absorption significative en profondeur dans la peau a été observée, avec création de canaux intradermiques par le laser de 3 mm et une concentration accrue de porphyrines dans les follicules pileux en raison de la diffusion du MAL dans la zone testée (Haedersdal et al. 2010).

Le laser CO₂ fractionné peut être utilisé dans le traitement de l’onychomycose causée par Fusarium spp., avec une application (12 W, espacement de 1 000 μm, durée d’impulsion de 700 μs et cinq passages ; Smartxide, Deka laser) sur toute la longueur de la tablette et de l’éponychium, suivie de l’application d’une crème à la tétracycline et d’amphotéricine B topique (pansement occlusif la nuit) (Lurati et al. 2011), puis d’un brossage matinal avec de l’eau oxygénée à 10 volumes (Garcez et al. 2010) jusqu’à la croissance complète de l’ongle. L’application d’amphotéricine B produit une pigmentation brune sur la partie malade de l’ongle, où des débris d’aspect déshydraté sont présents. Cette coloration sert de chromophore auxiliaire pour l’application du laser Nd:YAG, provoquant une plus grande concentration de chaleur dans ces zones.

Conclusions

Anders et al. (2015) suggèrent que le terme thérapie par photobiomodulation désignerait « une forme de thérapie par la lumière qui utilise des formes non ionisantes de sources lumineuses, notamment les lasers, les LED et la lumière à large spectre, en lumière visible et infrarouge. Il s’agit d’un processus non thermique qui implique des chromophores endogènes favorisant des événements photophysiques et photochimiques à de multiples échelles biologiques. » Cette thérapie est appliquée pour réduire la douleur et l’inflammation et pour la modulation immune, et elle favorise la cicatrisation des plaies et la régénération tissulaire (Anders et al. 2015). Meral et al. (2003), Ortiz et al. (2014), Vila et al. (2014) et Vural et al. (2008) ont constaté que les lumières et les lasers utilisés en photobiomodulation sont capables d’inhiber la croissance bactérienne et fongique. Les recherches ne font que commencer et elles apporteront certainement de nouvelles solutions aux infections causées par des biofilms de différentes origines.

Messages à retenir

1. Le taux de guérison clinique avec les médicaments oraux atteint un peu plus de 50 % des cas, tandis que les traitements topiques n’atteignent pas 20 % de guérison.
2. Les champignons non dermatophytes présentent une incidence croissante et sont considérés comme plus difficiles à traiter.
3. La formation de biofilms a été démontrée in vitro pour le principal agent causal de l’onychomycose.
4. Le laser Nd:YAG stimule la formation de fibres de collagène, améliore la microcirculation et agit comme agent antibactérien et antifongique.
5. Le laser CO₂ fractionné peut être utilisé pour l’administration de médicaments.

Références