Nouvelles substances et équipements développés au Brésil : Thérapie photodynamique

Cristina Kurachi, Kleber Thiago de Oliveira et Vanderlei Salvador Bagnato Institut de physique de São Carlos, Université de São Paulo, São Paulo, SP, Brésil Département de chimie, Université fédérale de São Carlos, São Carlos, SP, Brésil

Mots-clés  Thérapie photodynamiqueALAMALCarcinome basocellulaireTechnologie brésilienne

Introduction

La thérapie photodynamique (PDT) est présentée comme une technique thérapeutique intéressante pour le carcinome basocellulaire et les troubles cutanés potentiellement malins (Lehmann 2007; Morton et al. 2008; Soini et al. 2015; Zouboulis et al. 2015). La dermatologie est le domaine médical qui compte le plus d'indications pour la PDT, notamment le traitement local des lésions infectées et inflammatoires, de l'acné vulgaire, des lésions bénignes et le resurfaçage facial (Ma et al. 2015; Sakamoto et al. 2012; Issa et al. 2010; Hu et al. 2015; Monfrecola et al. 2004), en raison notamment de son effet sélectif et de ses résultats esthétiques. Les principaux protocoles de PDT en dermatologie utilisent l'application topique de chlorhydrate d'acide 5-aminolévulinique (ALA) ou de ses dérivés esters tels que le chlorhydrate de 5-aminolévulinate de méthyle (MAL), ou de prodrogues qui améliorent la production du photosensibilisateur endogène protoporphyrine IX (PpIX), ce qui entraîne une réponse thérapeutique superficielle, sans l'effet secondaire de photosensibilité cutanée générale lié à l'administration systémique.

Suivant la tendance mondiale, le Brésil présente également le cancer de la peau non mélanome comme le type de cancer le plus fréquent. Selon l'Institut national du cancer brésilien (INCA), environ 182 130 nouveaux cas de cancer de la peau non mélanome auraient été diagnostiqués en 2014. Le Brésil est le plus grand pays d'Amérique du Sud, compte tenu de sa superficie continentale et de sa population qui s'élève actuellement à environ 206 millions d'habitants. Toute politique de santé au Brésil visant à généraliser des procédures de diagnostic et de traitement efficaces est complexe, en particulier pour les pathologies qui nécessitent des structures de haute complexité et du personnel spécialisé. Le nombre de lits d'hôpital pour 1 000 habitants était de 2,26, le taux de lits publics n'étant que de 0,8 dans la dernière publication de 2012 (Ressources indicatives, ministère brésilien de la Santé). Entre 2005 et 2012, le système de santé publique brésilien a supprimé environ 42 000 lits d'hôpital, et 7 000 lits supplémentaires ont été perdus jusqu'en 2014.

Cette situation va dans la mauvaise direction si l'on tient compte de l'augmentation de la population et de l'accroissement des besoins en soins de santé. Compte tenu du nombre actuel de nouveaux cas de cancer de la peau non mélanome et des lits disponibles, si tous les patients nécessitaient une hospitalisation pour l'ablation chirurgicale des lésions, la liste d'attente pour la procédure de traitement ne pourrait jamais être résorbée. En conséquence de cette réalité, on observe des diagnostics tardifs et de longues périodes d'attente pour le traitement du cancer. Dans certaines régions, cette attente peut durer des années.

La thérapie photodynamique peut constituer la première option de traitement pour les lésions de carcinome basocellulaire (BCC) non infiltrant. Pour cela, un diagnostic précoce est essentiel, ainsi qu'un intervalle court entre le diagnostic et le traitement. La PDT topique par ALA/MAL est déjà approuvée pour le BCC dans plusieurs pays, dont le Brésil, et constitue une thérapie très intéressante pour les politiques de santé publique, notamment parce qu'il s'agit d'une procédure ambulatoire et que, par rapport à la résection chirurgicale, ses coûts sont réduits. Ce sont des caractéristiques pertinentes dans le cadre de la santé publique. Metvix™ (Galderma, Suisse) est approuvé par l'Agence nationale de surveillance sanitaire brésilienne (ANVISA) en tant que médicament de PDT. L'utilisation généralisée de la PDT par MAL au Brésil reste encore entravée par les coûts associés, et elle est principalement présente dans le secteur privé.

Notre groupe au Brésil a commencé à travailler sur la PDT en 1999, en associant études expérimentales, instrumentation et recherche clinique. Depuis lors, plusieurs protocoles et dispositifs ont été testés sur des cultures cellulaires, des modèles animaux et dans le cadre d'essais cliniques sur le cancer, les lésions précancéreuses et les maladies infectieuses (Melo et al. 2004; Bagnato et al. 2005; Souza et al. 2005, 2007, 2009a, b; Ferreira et al. 2006, 2007; Inada et al. 2012; Takahama et al. 2013; Silva et al. 2013; Andrade et al. 2014). Sur la base de notre expérience et des résultats obtenus, nous pensons que la PDT topique pour le BCC peut contribuer à réduire le temps d'attente pour le traitement du cancer de la peau, à améliorer la satisfaction des patients et à réduire les coûts de traitement. Un autre facteur qu'il faut souligner est que la grande majorité des patients doit parcourir de longues distances pour bénéficier d'un traitement contre le cancer, parfois même des milliers de kilomètres. Rapprocher le traitement du cancer de la peau des structures cliniques de proximité réduit les coûts des soins médicaux et du transport des patients, et diminue les longs temps d'attente.

Le seul moyen faisable de parvenir à une application large et diffuse de la PDT sur le territoire brésilien est de réduire les coûts et d'améliorer la formation des équipes médicales aux concepts de la photodynamique, en particulier aux indications et au protocole clinique.

Sur la base de ces éléments, un programme brésilien de PDT du BCC superficiel a été mis en place. Pour cela, nous avons adopté un modèle associant les intérêts des secteurs public et privé, en utilisant les besoins comme opportunité d'étude, de développement technologique et d'activité commerciale.

Programme brésilien et stratégies

Le programme brésilien de PDT du BCC superficiel est financé par la Banque nationale de développement économique et social (BNDES) et a débuté en 2011. Ce programme est coordonné par l'Institut de physique de São Carlos de l'Université de São Paulo, et compte deux entreprises privées partenaires brésiliennes : MMOptics, responsable du dispositif, et PDT Pharma, qui produit les composés ALA et MAL.

Les objectifs principaux de cet essai clinique multicentrique étaient (1) l'évaluation de la réponse à la PDT utilisant le dispositif et les médicaments brésiliens, (2) la création de centres de PDT dans différentes régions, et (3) la diffusion de la PDT auprès des médecins. Dans le cadre de ces trois objectifs principaux, d'autres objectifs spécifiques ont été définis, tels que comparer la faisabilité et l'efficacité de la PDT pour le contrôle tumoral entre un centre expérimenté et un centre non expérimenté, et évaluer la réponse à la PDT en fonction du site de la tumeur et des phototypes cutanés, entre autres.

Notre stratégie pour augmenter les chances de succès a été de constituer une équipe multidisciplinaire regroupant les différentes expertises et expériences nécessaires à l'exécution du projet : médecins, physiciens, chimistes, pharmaciens, infirmiers et ingénieurs. Dès le début, la collaboration avec l'hôpital de cancérologie Amaral Carvalho a été essentielle pour l'essai clinique. La Dre Ana Gabriela Salvio, dermatologue, est le médecin responsable du projet, et l'essai multicentrique est approuvé par la Commission nationale d'éthique de la recherche humaine du Brésil (CONEP, Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) et par les comités d'éthique institutionnels locaux.

Actuellement, 70 unités de PDT ont été installées dans 20 États fédéraux brésiliens, 9 centres en Amérique latine et 1 en Europe (Écosse). La mise en place de chaque unité de PDT comprenait la formation de l'équipe locale au protocole clinique et à l'utilisation du dispositif. Les concepts de base sur les mécanismes de la PDT, les interactions lumière-tissu et le métabolisme biosynthétique ALA-protoporphyrine sont abordés. Le protocole clinique, les indications, les effets secondaires et risques potentiels, ainsi que la manipulation pratique de l'équipement de PDT sont également traités pendant la formation. Le traitement de deux patients présentant des lésions de BCC non infiltrant est réalisé, afin que l'équipe médicale puisse observer et discuter toutes les étapes de la procédure avec le personnel spécialisé de notre groupe. La formation se termine par la discussion des questions restantes ou d'autres commentaires, et l'équipe locale reçoit des supports pédagogiques contenant le fascicule du protocole clinique. Une communication ouverte est encouragée pour des discussions fréquentes sur l'indication des patients et leur suivi. Il est demandé d'envoyer un rapport trimestriel au chercheur principal.

Dans ce programme brésilien d'essai clinique multicentrique, seules les lésions de BCC de diamètre inférieur ou égal à 20 mm et de profondeur inférieure ou égale à 2 mm sont incluses, et le protocole simplifié de PDT par MAL est présenté à la figure 1. Il est intéressant de noter que le protocole établi utilise un traitement guidé par fluorescence, qui s'est avéré permettre d'optimiser les résultats.

Production d'ALA et de MAL

Comme mentionné précédemment, le chlorhydrate d'acide 5-aminolévulinique (ALA) et ses dérivés esters tels que le chlorhydrate de 5-aminolévulinate de méthyle (MAL) occupent une place particulière dans les traitements par PDT : ce ne sont pas des photosensibilisateurs, mais des précurseurs biosynthétiques directs bien connus de la protoporphyrine IX dans les cellules, qui est le véritable photosensibilisateur issu des dérivés de l'ALA. Fondamentalement, lorsque l'ALA ou ses dérivés esters sont utilisés sous forme de crèmes topiques, une accumulation de protoporphyrine IX est observée après 1–2 h, ce qui permet l'utilisation de traitements de PDT locale par lumière rouge (630 nm) (Kennedy et al. 1990). Le mécanisme biosynthétique de production et d'accumulation de la protoporphyrine IX est actuellement bien établi : l'excès d'ALA à l'intérieur des cellules peut également favoriser l'inhibition de certaines étapes de la production de l'hème, ce qui entraîne une accumulation localisée de protoporphyrine IX (Fig. 2) (Kennedy et al. 1990).

Cette méthode alternative a été introduite dans la littérature en 1990 par Kennedy et ses collaborateurs (Kennedy et al. 1990), et une augmentation remarquable des indications de la PDT a été observée depuis cette découverte. Il est important de souligner que ce traitement a permis de réaliser de nombreux traitements locaux avec seulement une photosensibilité localisée, au lieu de la photosensibilité cutanée et oculaire générale causée par les administrations systémiques. De nombreux scientifiques considèrent la photosensibilité locale comme l'un des principaux avantages de cette technique ; cependant, l'élément le plus important est la sécurité des traitements. Les médicaments systémiques peuvent entraîner des effets secondaires, car des enjeux complexes sont impliqués. De nombreux protocoles doivent être pris en compte avant qu'un nouveau médicament systémique ne soit approuvé : il faut étudier non seulement les effets du médicament, mais aussi ceux de ses métabolites, la variabilité de la population et de nombreux autres facteurs.

En définitive, la PDT par ALA a le potentiel d'agir contre de nombreuses lésions bactériennes, fongiques et précancéreuses, le BCC, les condylomes dus au virus du papillome humain (HPV) et les néoplasies intra-épithéliales cervicales, ainsi que comme marqueur fluorescent dans le diagnostic du cancer (Tetard et al. 2014; Gold and Goldman 2004; Fotinos et al. 2006). Un autre domaine d'application en pleine croissance pour la PDT par ALA est la dermatologie. En fait, la PDT est essentiellement une technique provoquant des dommages cellulaires. Par conséquent, l'utilisation de l'ALA en dermatologie est bien établie, car de nombreux processus inflammatoires peuvent être traités, ce qui permet d'éliminer sélectivement les cellules anormales et de tuer les micro-organismes pathogènes présents dans les infections dermiques.

Au cours des 25 dernières années, les protocoles de PDT par ALA ont définitivement prouvé leur utilité pour de nombreux traitements ; par conséquent, la question principale que nous nous posons est : pourquoi la PDT par ALA n'est-elle pas un traitement de routine dans les hôpitaux et les cliniques ?

C'est une question très complexe à traiter car de nombreux facteurs sont impliqués. Sur le plan économique, les thérapies par ALA peuvent représenter des millions de dollars américains, ce qui correspond à un marché important. D'autre part, depuis de nombreuses années, les grandes entreprises pharmaceutiques travaillent systématiquement au développement de médicaments systémiques et ont dépensé des millions de dollars dans la recherche sur les médicaments anticancéreux (chimiothérapies), et la facture doit être assumée par des acteurs du secteur. Cependant, il est surtout important de convaincre le sommet de la pyramide (les médecins) que les traitements par PDT présentent plusieurs avantages et peuvent contribuer à améliorer la santé dans le monde entier. Tout comme le pharmacien est directement responsable de la promotion des produits en accès libre en pharmacie, par exemple les vitamines et les compléments énergétiques, les médecins sont également essentiels pour la diffusion et le succès de la PDT, et ils devraient être les premiers à être convaincus que la PDT est réellement efficace. Cependant, là encore, ce n'est pas une tâche facile et elle implique de nombreux enjeux.

Heureusement, la diffusion des traitements par PDT s'est développée dans le monde entier, et le Brésil a apporté des contributions très utiles dans ce domaine. Un exemple réussi est le travail développé par le Centre de recherche en optique et photonique (CEPOF) situé à l'Université de São Paulo dans la ville de São Carlos, ainsi que par deux entreprises associées brésiliennes, à savoir PDT Pharma et MMOptics. MMOptics a commencé il y a de nombreuses années à fabriquer des dispositifs optiques, et PDT Pharma est l'initiative la plus récente d'Amérique latine travaillant sur la synthèse de photosensibilisateurs et de photomédicaments (Fig. 3). Les deux entreprises sont actuellement engagées dans la mise en place de protocoles et de solutions commerciales associant la crème de photomédecine et le dispositif lumineux.

L'un des principaux défis pour les deux entreprises est de rendre cette technologie attractive compte tenu des coûts de la PDT, ce qui a nécessité de nombreux investissements et travaux. PDT Pharma est née en tant qu'entreprise spin-off en raison du besoin d'un fournisseur capable de proposer de l'ALA et ses dérivés à un prix accessible, en tenant compte de la réalité économique d'Amérique latine. Le premier défi a été de mettre en place une structure pour synthétiser l'ALA et ses dérivés en respectant toutes les exigences pharmaceutiques, de la production du principe actif pharmaceutique (API) jusqu'à la formulation d'une nouvelle crème, en respectant à la fois les réglementations sur les brevets et le marché international protégé. Depuis lors, près de 7 ans ont été consacrés à ce projet, et selon les informations de l'entreprise PDT Pharma, au début de 2017, une solution complète sera techniquement disponible sur le marché.

L'exemple de PDT Pharma est très utile pour illustrer la discussion précédente où nous mentionnions la difficulté de rendre les traitements par PDT plus populaires et accessibles à la population en raison de la bureaucratie et des barrières économiques. Évidemment, en tant que scientifiques, nous comprenons également parfaitement tous les enjeux du marché et la taille du marché que peuvent représenter les médicaments systémiques, et les objectifs de l'équipe et des entreprises de PDT ne sont absolument pas de lutter contre ce modèle. Dans ce contexte, il est important de mentionner que les deux entreprises se consacrent à rapprocher la PDT des personnes qui ont besoin d'une assistance sanitaire, permettant ainsi des solutions alternatives en particulier pour les usagers du système de santé publique.

Développement du dispositif de PDT

À notre connaissance, le LINCE (MMOptics, São Carlos, Brésil) a été le premier système commercial disponible pour la PDT associant un viseur de fluorescence à grand champ et une sonde d'illumination dans un même dispositif (Fig. 4). Le développement de ce dispositif a été réalisé par notre groupe de l'Université de São Paulo et MMOptics, grâce au financement de l'Agence brésilienne de financement des études et projets (FINEP, Financiadora de Estudos e Projetos), un organisme fédéral relevant du ministère des Sciences, de la Technologie et de l'Innovation.

Les principales caractéristiques techniques du système de PDT sont présentées dans le tableau 1. LINCE est un dispositif portable qui comporte deux sondes : l'une pour la visualisation de la fluorescence et l'autre pour l'illumination de PDT. Les deux sondes sont équipées de sources lumineuses à base de LED et de composants optiques pour fournir une zone d'illumination uniforme. Le système comporte un photodétecteur sur le panneau avant pour le contrôle de l'irradiance, ainsi qu'un viseur électronique et des boutons-poussoirs pour la sélection de l'irradiance et de la durée d'illumination.

L'une des principales limites de l'utilisation de l'ALA ou du MAL en tant que prodrogue topique est la variabilité de la production de protoporphyrine IX (PpIX), résultant des différences de surface et de métabolisme des lésions tumorales. Par conséquent, la production de PpIX résultante peut être très hétérogène, ce qui entraîne une réponse de PDT globalement inefficace. Il n'est pas possible de prédire la concentration et la distribution adéquates de PpIX dans la tumeur, mais la surveillance de la fluorescence tissulaire peut être utilisée pour détecter indirectement la présence de PpIX. L'autofluorescence cutanée présente une émission plus élevée dans le spectre vert, la lésion cancéreuse présente une autofluorescence diminuée, et la PpIX émet une fluorescence rouge. La possibilité d'évaluer qualitativement la production de PpIX est un grand avantage pour le médecin, qui peut ainsi vérifier si cette étape de la PDT s'est déroulée correctement. S'il n'y a pas de production de PpIX après le temps d'incubation de la crème ou si elle est hétérogène, la réponse photodynamique résultante sera faible. Dans ce cas, le médecin doit réévaluer la préparation de la lésion, voire l'illumination ultérieure.

Une autre information clinique pertinente pouvant être obtenue grâce à l'imagerie de fluorescence à grand champ est l'analyse du photoblanchiment résultant après la fin de l'exposition lumineuse (Fig. 1, étapes 6 et 8). Il s'agit d'une évaluation qualitative de la réaction photodynamique induite, car il existe une corrélation directe entre le photoblanchiment de la PpIX et la production d'oxygène singulet. Le photoblanchiment de la PpIX peut être évalué par la diminution de la fluorescence rouge par rapport à l'émission rouge avant illumination.

Résultats partiels globaux de l'étude multicentrique

Depuis le début des applications de PDT dans cet essai clinique multicentrique en mars 2011 jusqu'en juin 2015, environ 4 000 lésions de BCC ont été traitées selon le protocole proposé. Cette base de données est constamment mise à jour avec les rapports partiels des unités de PDT. Des résultats partiels ont déjà été publiés (Ramirez et al. 2014; Blanco et al. 2015; Buzzá et al. 2016), mais les principaux résultats évalués à ce jour démontrent que le protocole de PDT par MAL étudié est efficace pour plus de 85% des lésions traitées (réponse tumorale complète confirmée par biopsie par emporte-pièce 30 jours après traitement). Un élément important a été observé concernant le taux de réponse complète : lorsque la PDT était réalisée par un dermatologue expérimenté, les taux pouvaient atteindre 95%, mais pour les médecins sans expérience préalable, les taux obtenus étaient plus faibles. Notre hypothèse, basée sur l'analyse des cas traités, est que les médecins expérimentés sont plus restrictifs sur les indications de la PDT par MAL, car ils savent déjà quelles lésions répondront le mieux. Ce fait souligne la pertinence de la formation ainsi que d'un suivi plus étroit des équipes médicales, en particulier pour discuter de la sélection des lésions.

Un seul cas d'effet secondaire inattendu a été rapporté : un patient présentant une lésion au nez a développé une affection inflammatoire modérée/sévère après la première séance de PDT, qui a été contrôlée par une crème de corticostéroïde topique, mais a empêché la deuxième séance prévue au septième jour.

Dans le centre de PDT de l'hôpital Amaral Carvalho, une étude en double aveugle comparant l'efficacité du traitement par PDT-ALA, PDT-MAL et chirurgie a été réalisée sur 600 patients. Les étapes cliniques sont terminées ; les résultats sont en cours d'analyse et seront présentés dans un article scientifique.

Protocoles non oncologiques

Afin d'évaluer l'efficacité du photodiagnostic et de la PDT pour le traitement des lésions potentiellement malignes, mais aussi de développer des protocoles d'inactivation locale des micro-organismes dans les lésions infectées, d'autres travaux de recherche et de développement d'instrumentation ont également été réalisés. Des exemples de lésions potentiellement malignes ciblées sont les condylomes acuminés dus au virus du papillome humain (HPV) chez la femme (Inada et al. 2012) et la chéilite actinique (Takahama et al. 2013) ; des essais cliniques en cours portent sur la néoplasie intra-épithéliale cervicale (CIN), la kératose actinique et la cancérisation de champ.

Concernant la thérapie photodynamique pour les maladies infectieuses, notre groupe et nos collaborateurs ont étudié et défini des protocoles pour l'onychomycose (Silva et al. 2013), la stomatite prothétique (Mima et al. 2011), la pythiose (Pires et al. 2012, 2014), la pharyngite et les ulcères cutanés infectés.

Considérations finales

La thérapie photodynamique montre des résultats efficaces pour le traitement local du cancer et des lésions infectées. Bien que la PDT présente plusieurs avantages par rapport à la résection chirurgicale pour le traitement du BCC superficiel, son utilisation généralisée a été entravée par des limites liées principalement aux coûts de l'équipement d'illumination et du composé de photomédecine. Au Brésil, grâce à un programme national financé par la BNDES (Banque nationale de développement économique et social), des scientifiques, des cliniciens et des entreprises technologiques ont pu travailler ensemble pour mettre en place une étude clinique multicentrique. Les résultats obtenus ont montré que les protocoles de PDT présentent une réponse similaire à ceux présentés dans la littérature avec des médicaments et dispositifs étrangers. En analysant les résultats et en comparant les centres établis, il a été possible de déduire la pertinence de la formation des équipes médicales, ainsi que d'un suivi plus étroit des équipes non expérimentées. La bonne indication de la PDT par MAL a été le principal facteur contribuant aux taux de réponse complète les plus élevés, observés principalement dans les centres ayant une expérience préalable confirmée de la PDT. Ce programme a abouti à la mise en place de 70 centres de PDT, y compris dans des structures cliniques de proximité à faibles ressources.

Remerciements

Les auteurs remercient vivement le soutien financier apporté par la BNDES et la FINEP ; le partenariat avec MMOptics et PDT Pharma ; le soutien institutionnel de l'Université de São Paulo, de l'Université fédérale de São Carlos et de l'hôpital Amaral Carvalho ; ainsi que notre équipe brésilienne de chercheurs et d'étudiants diplômés qui se sont fortement engagés pour faire de ce programme une réalité : Ana Gabriela Salvio, Natalia Mayumi Inada, Lilian Tan Moriyama, José Dirceu Vollet-Filho, Clovis Grecco, Dora Patricia Ramirez, Kate Cristina Blanco, Hilde Harb Buzzá, Cintia Teles Andrade, Layla Pires, Ana Paula Silva, Mirian Stringasci, Daniel Bonini, Ana Elisa Serafim Jorge, Mariana Torres Carvalho, et Sebastião Pratavieira. Des remerciements particuliers s'adressent également aux techniciens des entreprises partenaires, Luiz Antonio de Oliveira, Anderson Zanchin, et Rodrigo Costa e Silva.

Références