Délivrance transépidermique de médicaments par méthodes ablatives (lasers et radiofréquence)
Maria Claudia Almeida Issa et Paulo Santos Torreão Département de médecine clinique – dermatologie, Université fédérale Fluminense, Praia de Icarai 139, 702 Niterói, RJ, Brésil Hospital dos Servidores do Estado do Rio de Janeiro, RJ, Brésil
Résumé
La peau est presque imperméable à la plupart des molécules hydrophiles et chargées. Un poids moléculaire (PM) de 500 Da est généralement considéré comme la limite supérieure pour la diffusion passive des molécules lipophiles. Plusieurs stratégies ont été utilisées pour améliorer la pénétration de nombreux médicaments dans la peau : micro-aiguilles, ultrasons et, plus récemment, la délivrance transépidermique de médicaments (TED). La TED est une technique fondée sur l’application d’un médicament après une méthode ablative (laser CO2, lasers à erbium, radiofréquence ablative). Jusqu’à présent, de nombreux rapports ont porté sur les lasers ablatifs fractionnés, qui créent des canaux verticaux pour faciliter la délivrance dans la peau de médicaments appliqués par voie topique. Dans ce chapitre, les méthodes ablatives telles que la radiofréquence, les lasers et le microneedling seront discutées. Voir également les chapitres « Délivrance transépidermique de médicaments : aperçu, concept et applications », « Délivrance transépidermique de médicaments et thérapie photodynamique » et « Microneedling pour la délivrance transépidermique de médicaments sur les vergetures », dans ce volume.
Mots-clés AblationDélivrance transépidermique de médicamentsLaser pour la délivrance transdermique de médicamentsRadiofréquence, resurfaçage et méthodes ablatives
Introduction
L’ablation fractionnée de la peau est une interaction laser–peau particulière par photothermolyse décrite pour la première fois en 2004. Les lasers ablatifs fractionnés (erbium:YAG et CO2) ou d’autres modalités ablatives fractionnées telles que la radiofréquence ablatent la peau par fractions. Des canaux verticaux microscopiques sont créés, fournissant des voies d’accès pour de grandes molécules médicamenteuses appliquées par voie topique qui, sinon, ne traverseraient pas la couche épidermique. La pénétration des petites molécules est également améliorée. La localisation, le diamètre, la profondeur et d’autres caractéristiques de ces canaux peuvent être contrôlés ou modulés par les réglages et le type de laser ou de technologie de radiofréquence (Mitragotri et al. 1995 ; Manstein et al. 2004 ; Alexiades-Armenakas et al. 2008 ; Haak et al. 2011 ; Lin et al. 2014 ; Carniol et al. 2015 ; Forster et al. 2010).
L’utilisation de lasers ablatifs fractionnés à des fins de TED, tels que les lasers erbium:YAG et CO2, a été rapportée dans de nombreuses études (Haerdersdal et al. 2010 ; Gómez et al. 2008 ; Stumpp et al. 2005 ; Wang et al. 2004 ; Lee et al. 2003 ; Baron et al. 2003). Pour former les micro-canaux dans l’épiderme, les lasers produisent une vaporisation, une coagulation et d’autres effets thermiques dans des proportions variables selon la longueur d’onde et les réglages du laser (Haerdersdal et al. 2010). Contrairement aux lasers, le dispositif de RF n’utilise pas la lumière mais une autre source d’énergie électromagnétique qui est ensuite transformée en énergie thermique. Pour provoquer une ablation par RF, il est nécessaire d’ioniser l’oxygène, produisant un microplasma (étincelles) à la surface de la peau. Cela est possible lorsqu’il existe une fine couche (un espace) entre la pièce à main de RF et la peau ; des micro-étincelles se forment alors à la surface, produisant des micro-canaux dans l’épiderme.
Différents médicaments peuvent être utilisés pour la TED et doivent être choisis en fonction de la maladie à traiter, comme cela sera décrit.
En 2010, un dispositif d’US à basse fréquence et haute pression, appelé US à impact, a été créé afin d’améliorer la pénétration des substances avec la technique TED. Ces ondes ultrasonores agissent en propulsant les molécules à travers les canaux préformés. Il dépend de l’utilisation préalable d’une méthode ablative pour fonctionner, souvent désignée sous le nom d’ITED (US à impact + TED) (fig. 1a–c) (voir le chapitre « Microneedling pour la délivrance transépidermique de médicaments sur les vergetures »).
Études histopathologiques
Dans les tissus traités par laser, grâce à la coloration à l’hématoxyline et à l’éosine (H&E), il est possible d’observer des canaux verticaux créés par des colonnes de vaporisation. Cela vaut pour les lasers ablatifs fractionnés qui créent une grille de zones de traitement microscopiques (MTZ) (Skovbølling Haak et al. 2011). Chaque MTZ est composée des canaux ablatés, les zones d’ablation microscopiques (MAZ), et d’un bord de carbonisation entouré de tissu coagulé, la zone thermique microscopique, qui résultent des dommages thermiques de la source lumineuse (Sklar et al. 2014 ; Taudorf et al. 2014).
Les paramètres idéaux nécessaires pour créer les canaux cutanés varient selon le type de laser, le modèle du dispositif et ses réglages. En outre, les données disponibles concernant les meilleures énergies et profondeurs de canal pour la délivrance cutanée de médicaments sont quelque peu contradictoires. Néanmoins, certaines données montrent que pour les molécules hydrophiles et légèrement lipophiles, l’absorption du médicament dépend de la profondeur des canaux, alors que les médicaments lipophiles ont montré une absorption indépendante de cette profondeur (Haedersdal et al. 2016 ; Wenande et al. 2017).
Haak et al. ont décrit l’impact de la densité du traitement laser (% de peau occupée par les canaux) et du poids moléculaire (PM) pour la délivrance de médicaments assistée par laser CO2 fractionné. Le traitement ablatif fractionné a considérablement augmenté la délivrance intra- et transcutanée des polyéthylènes glycols (PEG) pour un PM allant de 240 à 4 300 Da. L’augmentation de la densité laser de 1 % à 20 % a entraîné une augmentation de la délivrance intra- et transdermique, mais des densités supérieures à 1 % ont réduit la délivrance par canal. La spectrométrie de masse a indiqué que les molécules plus grandes présentent une plus grande rétention intracutanée qu’une pénétration transcutanée (Haak et al. 2012 ; Haedersdal et al. 2014).
Skovbølling et al. ont mené une étude histopathologique sur un modèle ex vivo de peau animale avec un laser CO2 fractionné (Medart, Hvidovre, Danemark), dans le but d’établir un modèle standard pour documenter les profils histologiques des dommages tissulaires après un traitement par laser ablatif fractionné. Il a été montré que le laser étudié produisait une lésion conique dont la base était la lésion épidermique circulaire de surface et le sommet orienté vers le derme, et une formule mathématique proposée a permis de prédire le volume du cône. Il a également été démontré que la profondeur d’ablation augmentait de façon linéaire avec l’énergie laser, que la largeur d’ablation dermique augmentait légèrement avec l’énergie et que l’épaisseur de la zone de coagulation atteignait un plateau à un certain niveau d’énergie (Skovbølling Haak et al. 2011).
Taudorf et al. ont mené une étude ex vivo animale avec un laser de 2 940 nm afin d’établir l’impact des paramètres laser, des impulsions empilées et des effets tissulaires. Il a été montré qu’une faible énergie d’impulsion et une fréquence de répétition élevée nécessitaient de nombreuses impulsions empilées au même endroit pour induire une ablation, alors qu’une énergie d’impulsion élevée délivrée avec une fréquence de répétition réduite et moins d’impulsions empilées entraînait une ablation avec une énergie totale appliquée plus faible. La profondeur d’ablation était également affectée non seulement par l’énergie totale délivrée par empilement d’impulsions, mais aussi par les variations d’énergie d’impulsion, de fréquence de répétition et de durée d’impulsion. Une faible fréquence de répétition (Hz) et un nombre réduit d’impulsions empilées sont importants pour éviter l’accumulation progressive de chaleur résiduelle en permettant au tissu exposé de refroidir et au panache d’ablation d’être évacué entre les impulsions, ce qui entraînerait sinon des cratères larges et peu profonds plutôt qu’une augmentation de la profondeur d’ablation. Il a également été discuté que l’avantage d’utiliser le laser Er:YAG (2 940) plutôt que le laser CO2 est la possibilité de créer un tissu purement ablaté avec pratiquement aucune zone de coagulation. Bien que l’importance de la zone de coagulation ne soit pas complètement établie, une zone de coagulation épaisse peut constituer une barrière induite importante pour la délivrance des molécules (Taudorf et al. 2014). Brauer et al. ont démontré que le traitement fractionné laisse des zones non traitées entre les MTZ, permettant une réponse de cicatrisation plus rapide (Brauer et al. 2014).
Banzhaf et al. ont publié que 100 % des canaux créés par un laser CO2 ablatif fractionné restaient ouverts pendant les 30 premières minutes après l’intervention. À partir de ce moment, le pourcentage de canaux ouverts diminuait progressivement, avec une baisse substantielle à partir de 6 heures (Banzhaf et al. 2017). Olesen et al. ont montré que les véhicules liquides étaient plus adaptés à la délivrance transépidermique de médicaments que les crèmes ou les gels (Olesen et al. 2017).
Il n’est pas possible d’établir les paramètres nécessaires pour réaliser une délivrance médicamenteuse idéale. Néanmoins, lors de ce traitement, il est important de prendre en compte le type de laser, le modèle du dispositif, les réglages du laser et l’effet souhaité. Les lasers CO2 peuvent créer des zones de coagulation plus épaisses que les lasers Er:YAG. Un traitement à haute énergie, avec une durée d’impulsion très courte et une faible densité, peut faciliter la pénétration des médicaments, en particulier pour les molécules hydrophiles et légèrement lipophiles.
Indications
TED pour thérapie photodynamique
L’utilisation de lasers ablatifs (lasers erbium:YAG ou CO2) avant l’application de méthyl aminolévulinate (MAL) pour un traitement par TPD a déjà été rapportée (Haerdersdal et al. 2010 ; Shen et al. 2006). Certaines études décrivent également l’utilisation du microneedling avant l’application du photosensibilisant (Donelly et al. 2008 ; Mikolajewska et al. 2010). Voir le chapitre « Délivrance transépidermique de médicaments et thérapie photodynamique ».
Une étude récente a été menée pour évaluer et comparer les effets cliniques induits par la TPD (MAL-TPD sous lumière rouge) seule versus TPD (MAL-TPD sous lumière rouge) associée à la TED en utilisant une RF ablative fractionnée. Les résultats ont montré que même en réduisant le temps d’incubation de l’agent photosensibilisant (MAL) de 3 à 1 h, une amélioration des kératoses actiniques et de la texture cutanée pouvait être observée. La TED + TPD a été plus efficace pour réduire le nombre de lésions de kératose actinique sur les avant-bras que la TPD seule. En outre, une amélioration de la texture et de la pigmentation a été mieux observée du côté traité par TED + TPD (Kassuga et al. 2012).
Cicatrices
Les cicatrices hypertrophiques et les chéloïdes sont des troubles du processus de cicatrisation chez des personnes prédisposées, en réponse à différents types de lésions du derme, tels que traumatismes, inflammation, chirurgie, brûlures et même piqûres d’insectes (Wolfram et al. 2009). Malgré les connaissances croissantes dans le domaine de la réparation des plaies et du métabolisme du collagène, leur traitement reste un défi pour les dermatologues et les chirurgiens plasticiens. Cliniquement, les cicatrices hypertrophiques sont limitées au site initial de la lésion, tandis que la chéloïde dépasse cette limite et atteint la peau adjacente. Les cicatrices hypertrophiques apparaissent 4 semaines après l’événement déclencheur, se développent intensément pendant quelques mois, puis régressent. Dans les chéloïdes, la production de collagène est 20 fois supérieure à celle d’une cicatrisation normale (Wolfram et al. 2009) et elles disparaissent rarement spontanément. Il peut être difficile de les distinguer dans la phase de croissance initiale.
Les corticoïdes intralésionnels constituent le traitement de première intention (Al-Attar et al. 2006). Le corticoïde le plus utilisé est l’acétonide de triamcinolone, un corticoïde synthétique dérivé de l’hydrocortisone doté d’une puissante action anti-inflammatoire (Chrousos et Margioris 2003), dont le mécanisme d’action est l’inhibition de la prolifération des fibroblastes et de la synthèse du collagène, l’augmentation de la production de collagénase et la réduction des inhibiteurs de la collagénase (Al-Attar et al. 2006). Il doit être appliqué toutes les 2–6 semaines jusqu’à l’amélioration clinique de la lésion ou l’apparition d’effets indésirables locaux qui en interdisent l’utilisation. L’utilisation de corticoïde intralésionnel est douloureuse et sa distribution n’est pas homogène.
Garg et al. (2011) ont démontré que l’utilisation du laser ablatif CO2 seul ne suffisait pas à traiter définitivement les chéloïdes, nécessitant une application intralésionnelle de triamcinolone toutes les 3–4 semaines pendant une période de 6 mois après l’ablation.
L’utilisation d’injections de corticoïdes dans le traitement des chéloïdes est la modalité thérapeutique la plus répandue pour ce problème parce qu’elle est techniquement simple et moins coûteuse pour le patient, sans parler du résultat le plus satisfaisant par rapport aux autres méthodes proposées. D’un autre côté, les injections sont douloureuses et parfois intolérables, et il est également difficile de les appliquer uniformément, ce qui entraîne des zones localisées d’atrophie.
Issa et al. (2012) ont mené une étude sur l’application transépidermique de triamcinolone assistée par RF fractionnée associée aux US à impact dans le traitement des cicatrices hypertrophiques. Les résultats ont montré une amélioration ou une disparition complète des cicatrices hypertrophiques avec un excellent résultat esthétique. Cette technique a également été considérée comme moins douloureuse que les injections classiques (fig. 2a, b). Il est à noter que dans une autre étude, non publiée, utilisant la même technique pour le traitement des chéloïdes, la même efficacité n’a pas été observée.
Vergetures atrophiques
Les vergetures sont une affection fréquente et facilement reconnaissable, qui cause rarement des problèmes médicaux importants, mais constitue souvent une source de stress pour les personnes qui en sont atteintes. L’origine des vergetures n’est pas bien connue. Il existe un certain nombre de modalités thérapeutiques, mais aucune n’est considérée comme efficace, et aucune monothérapie n’est jugée indispensable pour ce problème. Devant une incidence élevée et des résultats médiocres, la recherche tend à viser un consensus et un traitement optimal. Les stratégies thérapeutiques sont nombreuses et aucune monothérapie n’a été plus constante que les autres. Le traitement des vergetures reste un problème pour les dermatologues. Les vergetures récentes peuvent être traitées par un médicament topique, tel que la trétinoïne, et montrer de meilleurs résultats après diverses procédures chirurgicales telles que les sous-cisions. Les vergetures anciennes n’offrent pas le même résultat. L’avenir des stratégies thérapeutiques est encourageant, avec les progrès de la thérapie par laser. De nombreuses sources ont rapporté l’utilisation de lasers pour atténuer l’apparence des vergetures (Elsaie et al. 2009 ; Bak et al. 2009).
Une étude récente sur la TED utilisant une crème de trétinoïne à 0,05 % après une méthode ablative fractionnée (RF) (Issa 2013) a montré son efficacité dans le traitement des vergetures blanches atrophiques. En comparant le traitement des vergetures abdominales par RF ablative fractionnée seule ou par TED (RF + crème de trétinoïne à 0,05 % + US à impact), cette dernière a été plus efficace. Les auteurs ont conclu que la TED utilisant la RF ablative pour faire pénétrer la crème de trétinoïne + les US à impact pour augmenter cette pénétration est une nouvelle méthode intéressante pour les vergetures blanches anciennes, principalement sur les seins (fig. 3a, b).
Pelade
La pelade (alopecia areata, AA) est la cause la plus fréquente d’alopécie non cicatricielle. Elle est suspectée d’être une maladie autoimmune avec prédisposition génétique. Des facteurs environnementaux et ethniques semblent être impliqués. Elle se présente couramment sous forme de plaques ovales ou circulaires de perte de cheveux non cicatricielle. Les corticoïdes sont largement utilisés pour traiter la pelade, et la triamcinolone intralésionnelle est une méthode très efficace mais douloureuse. Issa et al. (2012) ont rapporté cinq cas de pelade traités par TED en utilisant un resurfaçage ablatif fractionné (laser CO2 ou RF) + triamcinolone + US à ondes de pression acoustique. La solution de triamcinolone a été déposée sur la zone ablatée, et les US à impact ont été appliqués juste après le médicament pour le faire pénétrer dans la peau. Dans tous les cas, les patients ont présenté une excellente amélioration, et un seul patient n’a pas maintenu le résultat après 12 mois de suivi. Dans les cas de pelade traités par laser CO2 + triamcinolone + US, d’excellents résultats ont été obtenus avec une seule séance (fig. 4a–c). Avec la RF ablative + triamcinolone + US pour le traitement de la pelade, de bons résultats ont également été obtenus, mais plus d’une séance a été nécessaire. Les auteurs ont observé une amélioration clinique minime sur la plaque traitée par laser CO2 ablatif fractionné + triamcinolone sans US, mais aucune amélioration clinique n’a été observée sur la plaque traitée par laser CO2 ablatif fractionné seul, sans triamcinolone ni US.
TED pour photovieillissement et mélasma
Les médicaments utilisés pour le traitement du photovieillissement et du mélasma incluent la crème de trétinoïne à 0,05 %, la vitamine C (Farris 2005 ; Hsiao et al. 2012) en crème ou sérum à 5–10 %, seule ou associée à d’autres composants tels que l’acide férulique (Waibel et Wulkan 2013), l’acide hyaluronique à 5 % pour le rajeunissement (fig. 5a, b), et l’hydroquinone à 4 %, associée ou non à une crème d’acide glycolique à 10 %, pour le mélasma.
Dans le cas du mélasma, le laser CO2 doit être utilisé à très faible énergie, dans le seul but de produire des micro-canaux à la surface de la peau ; de bons résultats avec une crème d’hydroquinone à 4 % ont été obtenus sans hyperpigmentation post-inflammatoire (fig. 6a, b) (étude menée par l’auteur, non encore publiée).
Dans une étude comparative sur deux côtés du visage pour une peau photodommagée, une formule CE à l’acide férulique (L’Oréal-SkinCeuticals) a été évaluée après ablation laser fractionnée, montrant une réduction du temps de récupération postopératoire et une augmentation de la néocollagénogenèse du côté traité (Waibel et Wulkan 2013). La vitamine C topique après ablation laser fractionnée a également été évaluée dans ce but, mais des études supplémentaires sont nécessaires (Hsiao et al. 2012).
TED pour autres indications
Certaines recherches portent sur l’utilisation de facteurs de croissance pour la cicatrisation des plaies et sur l’utilisation d’antifongiques et d’antimicrobiens pour cibler les infections (Brauer et al. 2014).
L’hyperhidrose axillaire et palmo-plantaire est une autre indication possible. Elle a été évaluée chez certains patients dans un essai clinique au cours duquel la toxine botulique était appliquée par TED d’un côté et par injection standard de l’autre à des fins de comparaison. Dans les premiers cas, une réduction de la transpiration a été observée lors du test à l’iode-amidon avec les deux techniques (étude en cours de publication).
Protocole d’application et recommandations
La première étape consiste à nettoyer la peau avec un nettoyant sans savon et une solution de chlorhexidine. La méthode ablative fractionnée est appliquée immédiatement avant le médicament topique, qui est choisi en fonction de la maladie à traiter. Le médicament peut se présenter sous forme de crème, de solution ou de sérum, avec les mêmes concentrations que les produits utilisés à domicile par voie topique, sans nécessiter de concentrations élevées comme dans le cas des solutions de peeling. Si possible, les US à impact peuvent être utilisés. C’est la dernière étape, dont le but est de faire pénétrer le médicament dans le derme à travers les canaux préformés par les méthodes ablatives, selon un « effet de martelage ».
Les recommandations post-procédure incluent une hygiène appropriée avec un savon antiseptique, qui commence 8 h après l’intervention. Éviter les frottements sur la zone traitée et ne pas porter de vêtements serrés. L’utilisation d’une crème hydratante cicatrisante est conseillée, trois à cinq fois par jour, pour éviter la formation de croûtes. Il est conseillé aux patients de ne pas retirer les croûtes ; celles-ci doivent se détacher spontanément, et d’éviter toute exposition solaire pendant toute la durée de cicatrisation (7–14 jours selon la zone). La photoprotection topique doit être commencée le troisième jour. Une photoprotection orale peut également être indiquée, et elle est très importante en cas de mélasma.
Une prophylaxie antivirale est conseillée à la dose thérapeutique habituelle, en commençant 3 jours avant la procédure lors du traitement de la région faciale, quels que soient les antécédents d’herpès simplex.
La prévention de l’hyperpigmentation résiduelle peut être réalisée avec des substances dépigmentantes pendant 3 semaines avant la première séance et en reprenant immédiatement après la récupération cutanée à chaque séance, maintenues pendant toute la durée du traitement.
Effets secondaires
Pour toutes les indications, les effets secondaires sont généralement moins intenses que ceux observés après les lasers ablatifs fractionnés seuls, car une densité plus faible est utilisée pour la TED. D’un autre côté, les effets secondaires peuvent être liés aux lasers et aux médicaments appliqués. En outre, un effet systémique est possible. Les effets indésirables incluent rougeur, gonflement, douleur, croûtes et hyperpigmentation résiduelle transitoire. Habituellement, les médicaments appliqués par voie topique, même l’acide rétinoïque, ne modifient pas l’intensité de la gêne causée par le laser ou la RF utilisés précédemment. Des infections peuvent également survenir.
Conclusions
Lors de l’utilisation de méthodes ablatives fractionnées pour la TED, il est possible d’obtenir une application plus homogène et plus pratique des médicaments intralésionnels, ainsi qu’un traitement plus efficace par rapport à l’utilisation de médicaments topiques ou du laser seul. Selon la littérature, la TED avec la RF comme avec les lasers (CO2 et erbium) peut fournir de bons résultats dans de nombreux traitements différents. Il semble que chaque méthode ait ses avantages et ses inconvénients. La RF peut être utilisée sur tous les phototypes car elle ne provoque pas de dyschromie ; d’un autre côté, le laser CO2 peut apporter de meilleurs résultats avec moins de séances.
La TED peut être considérée comme efficace pour de nombreuses maladies ainsi que pour des indications esthétiques.
Messages à retenir
- La TED par méthodes ablatives produit des micro-perforations dans l’épiderme, permettant aux médicaments appliqués par voie topique de pénétrer dans la peau à travers ces micro-canaux.
- Les paramètres idéaux nécessaires pour créer les canaux cutanés varient selon le type de laser et le modèle du dispositif. Il a cependant été montré que les meilleurs résultats de pénétration médicamenteuse sont obtenus avec une haute énergie, une durée d’impulsion très courte et une faible densité.
- De nombreuses substances, cosméceutiques ou médicaments, peuvent être utilisées à des fins de TED et sont choisies en fonction de la maladie à traiter.
- La TED par méthodes ablatives peut être indiquée pour la TPD, les cicatrices, les vergetures (striae distensae), la pelade, le mélasma et le photorajeunissement, entre autres.
- De meilleurs résultats cliniques peuvent être obtenus avec la TED par rapport au laser seul.
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