Délivrance transépidermique de médicaments et thérapie photodynamique
Marianna Tavares Fernandes Pires, Livia Roale Nogueira et Maria Claudia Almeida Issa Université fédérale Fluminense, Niterói, RJ, Brésil Département de médecine clinique – Dermatologie, Université fédérale Fluminense, 139 Praia de Icarai, Niterói, RJ, 702, Brésil
Résumé
La délivrance transépidermique de médicaments (DTM) est utilisée dans le but d'augmenter la pénétration des médicaments dans la peau, et son association avec la thérapie photodynamique (TPD) est décrite pour le traitement du cancer de la peau non mélanome, de la porokératose et du photorajeunissement. L'association de la DTM et de la TPD a été rapportée avec des méthodes ablatives fractionnées (laser ablatif et radiofréquence ablative), ainsi qu'avec des lasers non ablatifs et des micro-aiguilles. La DTM associée à la TPD est considérée comme une méthode efficace pour les kératoses actiniques (champ de cancérisation) et pour le photorajeunissement.
Mots-clés Thérapie photodynamiquePhotovieillissementRajeunissementAdministration cutanée de médicamentsDélivrance de médicamentsDélivrance transépidermique de médicamentsKératose actiniqueChamp de cancérisation
Introduction
La thérapie photodynamique (TPD) topique est approuvée pour le cancer de la peau non mélanome, la kératose actinique (KA), le carcinome basocellulaire (CBC) et la maladie de Bowen (MB). Cependant, la TPD conventionnelle peut échouer à traiter les lésions épaisses de cancer de la peau non mélanome, en raison de la pénétration limitée du photosensibilisateur, qui entraîne une biodisponibilité locale réduite.
La couche cornée constitue une barrière importante à l'absorption percutanée des médicaments et des particules. L'association de plusieurs modalités, telles que les méthodes ablatives (lasers ablatifs fractionnés et radiofréquence ablative fractionnée), les lasers non ablatifs et le micro-aiguilletage avec la TPD, a été étudiée ces dernières années dans le but d'améliorer la pénétration du photosensibilisateur dans la peau. Ce nouveau concept de traitement est appelé délivrance transépidermique de médicaments (DTM). L'association de la DTM et de la TPD au méthylaminolévulinate (MAL) a été étudiée et montre une efficacité dans le traitement de la KA et du champ de cancérisation chez les patients immunocompétents et immunosupprimés.
Il est également rapporté que le traitement du champ de cancérisation présente des bénéfices pour le rajeunissement cutané, tels que l'amélioration de la texture de la peau, de la pigmentation, des rides et de la laxité, après une DTM et une TPD conventionnelle, même lorsque le temps d'incubation du photosensibilisateur est réduit. De nouveaux protocoles utilisant la DTM et la TPD à la lumière du jour ont été évalués avec de bons résultats.
Thérapie photodynamique
Histoire
Oscar Raab, étudiant en médecine allemand, a décrit la première réaction photodynamique en 1900. Il a rapporté que ni l'orange d'acridine, un colorant, ni la lumière seule n'étaient toxiques pour les paramécies ; cependant, lorsque les deux étaient combinés, ils pouvaient induire la mort cellulaire en moins de 2 h. Il l'a constaté en utilisant de l'orange d'acridine sur des paramécies lors d'un orage fortuit (Raab 1900). Plus tard, von Tappeiner et Jesionek ont utilisé l'éosine et la lumière ensemble pour traiter le cancer de la peau, le lupus vulgaire et les condylomes lata. À cette époque, ils ont émis l'hypothèse que l'éosine, comme l'acridine, après avoir été incorporée dans la cellule, produirait une réaction cytotoxique lorsqu'elle serait exposée à une source lumineuse adéquate en présence d'oxygène (von Tappeiner et Jesionek 1903). Dans les années 1990, Kennedy et coll. ont décrit l'utilisation de l'acide aminolévulinique (ALA), précurseur de la protoporphyrine IX (PpIX), en application topique pour éviter la photosensibilité systémique (Kennedy et coll. 1990).
Depuis 1999, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé la thérapie photodynamique (TPD) avec ALA topique en dermatologie pour le traitement de la kératose actinique (KA). En Europe, le méthylaminolévulinate (MAL), une forme estérifiée de l'ALA aux propriétés lipophiles, est approuvé pour le traitement de la KA et du carcinome basocellulaire (CBC) depuis 2001 (Sandberg et coll. 2008a). En 2004, le MAL a été approuvé pour le traitement de la KA aux États-Unis. En 2006, le MAL a été approuvé au Brésil pour la KA et les CBC superficiels et nodulaires. Le MAL est actuellement approuvé dans de nombreux pays d'Europe, d'Asie et des Amériques pour le traitement de la KA, du CBC et de la maladie de Bowen. En 2009, le MAL a également été approuvé au Brésil pour la maladie de Bowen.
Concept
La TPD est définie comme une réaction photochimique utilisée pour détruire sélectivement les tissus cibles. L'action photodynamique nécessite trois composants : la lumière, l'oxygène et un agent photosensibilisateur. Lorsque ces composants sont combinés, ils deviennent toxiques pour la cellule cible. Il s'agit d'une technique thérapeutique en deux étapes qui utilise l'activation lumineuse d'un tissu photosensibilisé localisé dans un processus dépendant de l'oxygène, qui initie un stress oxydatif, une inflammation et la mort cellulaire.
Photosensibilisateurs
Il existe deux prodrogues principales utilisées pour la TPD topique : l'ALA et le MAL. Toutes deux sont des précurseurs d'un photosensibilisateur endogène, la PpIX (Kalka et coll. 2000). Après application topique, les photosensibilisateurs sont principalement absorbés par les cellules anormales et convertis, via le cycle de l'hème, en PpIX. Les cellules tumorales anormales ont une activité ferrochélatase faible et des concentrations en ions ferriques plus basses, ce qui limite la dernière étape du cycle de l'hème et favorise l'accumulation de PpIX (Ericson et coll. 2008).
Les agents photosensibilisateurs à base de porphyrine se concentrent sélectivement dans les tissus cancéreux humains et sont activés par la lumière en présence d'oxygène pour initier des réactions chimiques cytotoxiques. Sur la base de la comparaison des intensités de fluorescence chez un même individu entre des tissus normaux et tumoraux de même pigmentation, des rapports allant jusqu'à 15:1 pour la fluorescence de la PpIX entre le cancer de la peau non mélanome et la peau normale ont été rapportés avec l'ALA comme sensibilisateur (Svanberg et coll. 1994).
Source de lumière
La lumière doit être absorbée par la PpIX, qui présente un pic d'excitation dans la partie bleu-violet du spectre (bande de Soret) avec un maximum à 410 nm. Cette partie du spectre a une très faible pénétration tissulaire (1 mm). C'est pourquoi la lumière rouge (630–635 nm), qui est également absorbée par la PpIX et a une pénétration plus profonde (jusqu'à 6 mm), est généralement utilisée.
La TPD repose sur une réaction chimique dans laquelle la PpIX est photoactivée par différentes sources lumineuses, notamment la lumière rouge ou bleue incohérente à onde continue, la lumière pulsée intense (LPI), ainsi que le laser à colorant pulsé (LCP) (Friedmann et coll. 2014). La diode électroluminescente (DEL) est la principale source lumineuse pour le traitement par TPD topique (Moseley et coll. 2006), avec un entretien plus facile et des coûts plus faibles par rapport aux lasers (Brancaleon et Moseley 2012).
Des études récentes ont montré que la lumière naturelle du jour peut être utilisée avec succès pour la TPD topique. La TPD à la lumière du jour (TPDLJ) est une nouvelle modalité pour le traitement des kératoses actiniques (KA) et du champ de cancérisation. La TPDLJ est considérée comme aussi efficace que la TPD conventionnelle, avec l'avantage d'être presque indolore (Rubel et coll. 2014) (voir le chapitre « Thérapie photodynamique à la lumière du jour et sa relation avec la peau photodommagée » – auteur Beni Grinblat).
Indications
La TPD topique est approuvée pour le cancer de la peau non mélanome, la kératose actinique (KA), le carcinome basocellulaire (CBC) et la maladie de Bowen (MB). En ce qui concerne le carcinome épidermoïde, bien qu'il donne parfois des résultats initiaux encourageants, il est associé à des taux de récurrence inacceptables, et la TPD ne serait pas recommandée (Ericson et coll. 2008).
De nombreuses études randomisées, contrôlées et ouvertes ont examiné le rôle de la TPD topique dans la KA, la MB et le CBC, et des directives britanniques et européennes sur l'utilisation de la TPD sont disponibles (Morton et coll. 2013a, b). La TPD est un traitement très important et efficace pour le champ de cancérisation, et de nombreux auteurs ont rapporté non seulement la guérison des KA mais aussi un rajeunissement cutané avec une amélioration de la texture, des rides et de la pigmentation de la zone traitée. C'est pourquoi la TPD a également été étudiée et indiquée pour le rajeunissement cutané (voir le chapitre « Thérapie photodynamique pour la peau photodommagée » – Issa et Ferola).
Kératose actinique
Les KA sont des lésions épidermiques courantes associées à une exposition chronique au rayonnement ultraviolet (UV), qui peuvent évoluer en carcinome épidermoïde (CE), avec l'incidence la plus élevée chez les personnes âgées et à peau claire (Traianou et coll. 2012). La KA est le deuxième diagnostic le plus fréquent chez les dermatologues aux États-Unis, avec un coût direct de traitement estimé à plus d'un milliard de dollars américains par an et un coût indirect avoisinant 300 millions de dollars américains (Neidecker et coll. 2009).
L'identification et le traitement précoces des KA sont nécessaires car il est très difficile, voire impossible, de prédire quelles lésions peuvent devenir invasives et évoluer en CE métastatique. Le fait que 65–97 % des carcinomes épidermoïdes se développent à partir de KA ou de zones de champ de cancérisation souligne la nécessité d'un traitement efficace de ces lésions (Rosen et Lebwohl 2013).
L'objectif de la thérapie photodynamique n'est pas seulement de traiter les KA cliniques ou visibles, mais aussi de traiter les lésions infracliniques. La TPD pourrait également réduire l'expression des marqueurs précoces de néoplasie cutanée Ki-67 et p53, comme l'ont démontré plusieurs études après une TPD au méthylaminolévulinate (TPD-MAL) utilisant une lumière rouge incohérente (Bagazgoitia et coll. 2011). Dans des études comparatives entre la TPD et la cryothérapie pour le traitement de la KA, les résultats cliniques ont été égaux, voire meilleurs, avec un résultat esthétique supérieur, dans les cas rapportés dans les groupes TPD (Tarstedt et coll. 2005). Certains auteurs ont rapporté de meilleurs résultats et un meilleur résultat esthétique avec la TPD-MAL par rapport à l'acide trichloroacétique (TCA 50 %) pour le traitement de la KA (Di Nuzzo et coll. 2015).
Maladie de Bowen
La maladie de Bowen (MB) est un carcinome in situ, qui se présente cliniquement sous forme de plaque érythémato-squameuse aux bords irréguliers bien délimités. Parfois, il peut s'agir d'une lésion verruqueuse, hypo- ou hyperpigmentée et, éventuellement, exulcérée. Son évolution est l lente et progressive, généralement asymptomatique. Cependant, des douleurs locales, une irritation, un prurit et des saignements peuvent survenir (Moraes 2002).
Les traitements incluent la chirurgie, la radiothérapie, le 5-FU, le curetage, la cryothérapie et la TPD. Pour choisir la meilleure option, les dermatologues doivent tenir compte de l'âge et de la fragilité du patient, des comorbidités et de la localisation corporelle de la lésion. La TPD est bien recommandée pour traiter les lésions situées dans des zones difficiles à cicatriser, telles que les membres inférieurs (Cox et coll. 2007).
Dans des études comparatives, la TPD-ALA s'est avérée plus efficace et a causé moins d'effets indésirables que la cryothérapie ou le 5-FU pour le traitement de la MB (Morton et coll. 1996). Un grand essai contrôlé randomisé comparant la TPD-MAL topique à la cryothérapie ou au 5-FU a rapporté qu'une réponse soutenue 12 mois après le traitement était de 80 % pour la TPD, 67 % pour la cryothérapie et 69 % pour le 5-FU, avec un résultat esthétique supérieur dans le groupe TPD (Morton et coll. 2006).
Receveurs de greffe d'organe
Le risque relatif de CE est estimé être 65 à 250 fois plus élevé chez les receveurs de greffe d'organe (RGO) par rapport au reste de la population, augmentant avec le temps après la transplantation et dépendant du type de greffe d'organe (Hartevelt et coll. 1990).
La TPD topique peut potentiellement être utilisée dans le traitement des receveurs de greffe d'organe qui présentent un risque nettement accru de développer des modifications cutanées dysplasiques et des cancers de la peau non mélanomes. Les taux de guérison initiaux de la TPD topique pour la KA et la MB chez les patients immunosupprimés étaient équivalents à ceux des sujets immunocompétents, mais avec un suivi à plus long terme, des taux de rechute plus élevés ont été rapportés (Dragieva et coll. 2004). Le protocole de TPD pour les patients immunosupprimés est le même que celui utilisé pour les patients immunocompétents, mais le nombre de séances par traitement et l'intervalle entre les traitements peuvent varier pour de meilleurs résultats.
Carcinome basocellulaire
Le carcinome basocellulaire (CBC) est le cancer de la peau le plus fréquent. Il provient de cellules non kératinisantes originaires de la couche basale de l'épiderme. Il y a plus de cancers de la peau dans la population des États-Unis que tous les autres cancers réunis, et on estime qu'un Américain sur cinq développera un cancer de la peau au cours de sa vie (plus de 95 % seront des cancers de la peau non mélanomes) (Rigel et coll. 1996).
Le CBC ne doit pas être considéré comme la première option de traitement dans certaines conditions, en raison du risque élevé de complications (Morton et coll. 1998 ; Kaviani et coll. 2005 ; Lien et Sondak 2011). Ces conditions incluent l'âge du patient (24 ans ou moins), un patient immunodéprimé, des patients génétiquement prédisposés (par exemple le syndrome de Gorlin), un CBC récurrent ou traité de manière incomplète, des lésions sur le nez et les lèvres (y compris les sillons nasofaciaux et les plis nasogéniens) ou autour des yeux (périorbitaire) ou des oreilles, une lésion plane, une peau dure et épaissie (aspect de CBC morphéique), des marges mal définies, certains sous-types histologiques (morphéique, micronodulaire, infiltrant et basosquameux), et des lésions de plus de 2 cm de diamètre sous la clavicule ou de plus de 1 cm au-dessus de la clavicule (tableau 1). En outre, les CBC très fortement pigmentés ne sont pas recommandés pour la TPD car le pigment pourrait entraîner une difficulté d'absorption de la lumière par les cellules tumorales. De même, les CBC morphéiques et infiltrants sont des tumeurs agressives et n'accumulent pas sélectivement la PpIX après application d'ALA ou de MAL. Ils ne répondent pas bien à la TPD topique et doivent être évités (Lien et Sondak 2011).
| Facteur de risque clinique | Risque faible | Risque élevé |
|---|---|---|
| Localisation et taille | Zone à faible risque < 20 mma Zone à risque moyen < 10 mmb Zone à risque élevé < 6 mmc |
Zone à faible risque ≥ 20 mma Zone à risque moyen ≥ 10 mmb Zone à risque élevé ≥ 6 mmc |
| Primaire et récurrent | Lésion primaire | Lésion récurrente |
| Sous-type tumoral | Nodulaire, superficiel | Mode de croissance agressif |
|
a Zone à faible risque : tronc et extrémités, à l'exclusion de la surface prétibiale, des mains, des pieds, des ongles et des chevilles. b Zone à risque moyen : joues, front, cou, ligne de la mâchoire, cuir chevelu et surface prétibiale. c Zone à risque élevé : partie centrale du visage, paupières, sourcils, zone périorbitaire, nez, lèvres, menton, peau préauriculaire et postauriculaire de la mandibule, tempe, oreille, organes génitaux, pieds, unité unguéale, chevilles, mamelons et aréoles. | ||
La TPD est une procédure peu invasive qui permet d'obtenir des taux de guérison à court terme acceptables pour le CBC. La TPD-MAL topique est considérée comme efficace pour traiter les CBC superficiels et les CBC nodulaires fins en raison de sa pénétration tissulaire plus profonde par rapport à l'ALA. Cependant, les CBC nodulaires d'une épaisseur histologique supérieure à 2 mm ont peu de chances de bien répondre à la TPD topique (Morton et coll. 1998).
Une étude de non-infériorité ouverte, randomisée et multicentrique a comparé la TPD-MAL à la chirurgie d'excision standard pour les CBC superficiels (diamètre de 8–20 mm). Des taux d'efficacité élevés similaires ont été observés à 12 mois pour les deux bras de traitement, avec 9,3 % de récurrence pour la TPD et aucune récurrence dans le groupe chirurgie. Cependant, un résultat esthétique supérieur a été rapporté avec la TPD (Szeimies et coll. 2008). La TPD a une efficacité équivalente et un résultat esthétique supérieur par rapport à la cryothérapie pour les CBC superficiels et nodulaires fins (Wang et coll. 2001).
Peau photodommagée
Le vieillissement est un processus complexe et multifactoriel qui survient chez tous les individus, influencé par des facteurs environnementaux, hormonaux et génétiques. Le photovieillissement, ou vieillissement extrinsèque, est dû à l'exposition à de nombreux facteurs environnementaux différents, principalement la lumière ultraviolette (UV). Les signes cliniques associés au photovieillissement incluent la laxité, les rides, la dyspigmentation, une teinte jaune, un aspect coriace, des télangiectasies et des tumeurs malignes cutanées dans les zones exposées au soleil telles que le visage, le cou et le dos des mains (Chung et coll. 2003).
Le principal constituant de la matrice extracellulaire (MEC) dermique est le collagène, en particulier les collagènes de types I et III, qui confèrent à la peau sa force et sa résilience. Cependant, dans la peau photovieillie, la production de procollagène, précurseur du collagène, est réduite. Le facteur de croissance transformant-β (TGF-β) est le principal régulateur de la synthèse de la MEC dans la peau humaine. Il stimule la prolifération des fibroblastes dans le derme pour améliorer la synthèse de collagène. Une altération de la voie TGF-β/Smad, causée par l'irradiation UV, pourrait jouer un rôle dans la pathologie. Le rayonnement UV est également responsable de l'induction de l'expression des métalloprotéinases matricielles (MMP), principalement la MMP-1, favorisant la dégradation du collagène (Chung et coll. 2003).
De nombreuses modifications histologiques significatives de la peau photodommagée sont rapportées après un traitement par TPD, le photorajeunissement photodynamique. Les modifications de l'épiderme incluent la réduction de l'épaisseur de l'épiderme (couche cornée) et des kératinocytes atypiques. L'expression de p53, marqueur précoce de cancérogenèse épidermique non exprimée dans la peau normale, est également réduite après la TPD. Les modifications du derme incluent la réduction du matériel élastotique, l'augmentation du procollagène et des collagènes de types I et III, et la diminution de l'expression des métalloprotéinases dégradant le collagène et l'élastine (MMP-1, MMP-3, et MMP-12). Toutes ces modifications histologiques de l'épiderme et du derme peuvent expliquer les effets cliniques observés après le traitement par TPD (Sjerobabski Masnec et Situm 2014 ; Hai-yan Zhang et coll. 2014 ; Orringer et coll. 2008 ; Park et coll. 2009).
Les inconvénients de la TPD topique sont largement liés à des événements indésirables mineurs et attendus après la procédure. Des douleurs et un érythème surviennent pendant et après la procédure. Des croûtes légères et un œdème surviennent également à des degrés variables. Une concentration élevée d'ALA et un long temps d'incubation du photosensibilisateur entraînent souvent une augmentation de la sévérité des effets secondaires, tels que des douleurs intenses, un érythème et un œdème (Hai-yan Zhang et coll. 2014).
Procédure et suivi dans la TPD conventionnelle (MAL-DEL)
La zone à traiter est préparée par un curetage superficiel. L'anesthésie topique à la lidocaïne, à la prilocaïne ou à la tétracaïne s'est avérée insuffisante pour soulager la douleur et peut également interférer avec l'efficacité de la TPD en raison de modifications du pH (Borelli et coll. 2007). Le MAL doit être appliqué sur la peau de la zone à traiter, en une couche de 1 mm d'épaisseur sur le dessus et de 5 mm autour de la KA, du CBC ou de la maladie de Bowen. La zone doit être occluse avec un film plastique et du papier laminé pendant 3 h avant l'illumination par une lumière rouge à une dose de 37 J/cm2. Une séance est recommandée pour la KA et deux séances à une semaine d'intervalle pour le CBC et la maladie de Bowen. Une évaluation est recommandée à 3 mois, et un retraitement est effectué avec un deuxième cycle de traitement si indiqué sur des bases cliniques et histologiques. Les patients traités pour la maladie de Bowen ou un CBC sont suivis jusqu'à 5 ans.
Délivrance transépidermique de médicaments
La peau est le plus grand organe du corps humain, occupant une surface de 2 m2 et représentant 15 % de la masse corporelle d'un adulte, recevant environ un tiers du sang circulant dans le corps. La couche cornée constitue une barrière importante à l'absorption percutanée des médicaments et des particules. Plusieurs modalités, telles que les méthodes ablatives (lasers ablatifs fractionnés et radiofréquence ablative fractionnée), les lasers non ablatifs et le micro-aiguilletage, ont été étudiées pour réduire cette barrière afin d'améliorer la pénétration des médicaments à travers la peau (Zhang et coll. 2015 ; Sklar et coll. 2014).
Méthodes ablatives et non ablatives
Le laser ablatif fractionné produit des microcanaux dans l'épiderme, augmentant la perméation des médicaments topiques dans la peau (Sklar et coll. 2014). Il existe deux principaux types de lasers ablatifs fractionnés utilisés pour faciliter la délivrance de médicaments : le laser erbium/yttrium-aluminium-grenat (Er:YAG) et le laser dioxyde de carbone (CO2). Ces lasers fractionnés créent des canaux verticaux microscopiques d'ablation entourés de tissu coagulé. Un tissu sain normal est préservé entre les canaux (Sklar et coll. 2014 ; Manstein et coll. 2004). Ces canaux sont formés dans la peau immédiatement avant l'application du médicament choisi pour le traitement. La profondeur et le diamètre de ces canaux varient selon le type de laser et ses paramètres, qui sont directement liés à l'interaction laser-tissu.
De nombreuses substances différentes ont été utilisées pour la DTM ces dernières années. Une anesthésie topique (lidocaïne) a été rapportée après un traitement par laser Er:YAG dans le but de réduire la douleur liée aux piqûres d'aiguille (Baron et coll. 2003). Cette méthode a été utilisée pour le traitement de la kératose actinique avec du 5-FU (Lee et coll. 2002), de l'imiquimod (Lee et coll. 2011) et de la TPD (Kassuga et coll. 2011). Lee et coll. (2011) ont rapporté une augmentation de la délivrance transdermique du 5-FU après un prétraitement par lasers Er:YAG et CO2 pour la kératose actinique (KA). Kassuga et Issa (Kassuga et coll. 2011) ont décrit de meilleurs résultats en associant le MAL à la radiofréquence ablative pour le traitement de la KA.
L'utilisation d'une solution de triamcinolone appliquée par voie topique juste après des méthodes ablatives fractionnées a démontré de très bons résultats pour les cicatrices hypertrophiques et la pelade (Issa et coll. 2013a, 2015). Issa et coll. (2013b) ont rapporté que la délivrance topique de crème d'acide rétinoïque à 0,05 % après une radiofréquence ablative fractionnée était efficace et sûre pour le traitement des vergetures. D'autres substances telles que la vitamine C et le diclofénac ont également été évaluées (Hsiao et coll. 2012 ; Bachhav et coll. 2011). Issa et coll. étudient l'utilisation de la toxine botulique pour l'hyperhidrose palmaire après laser CO2 (non encore publié).
Les lasers fractionnés non ablatifs favorisent un échauffement dermique contrôlé sans endommager structurellement l'épiderme de manière significative. Ils ont été décrits comme une option pour la DTM avec un mécanisme d'action différent. Il implique une perte de cohésion entre les cellules de l'épiderme, facilitant la pénétration des médicaments (Lim et coll. 2014a). Certains auteurs ont décrit le prétraitement par un laser erbium-verre fractionné de 1550 nm pour le traitement de la KA et ont conclu que le temps d'incubation pouvait être réduit en raison d'une plus grande absorption d'ALA (Lim et coll. 2014b).
Micro-aiguilletage
Le micro-aiguilletage est une thérapie récente en dermatologie. Il s'agit d'aiguilles à l'échelle micrométrique qui causent un traumatisme cutané minimal, favorisant la libération de facteurs de croissance et stimulant la formation de nouveau collagène et d'élastine dans le derme papillaire (Aust et coll. 2008). Elles rompent la barrière cutanée de manière peu invasive et indolore, avec un saignement minime, voire nul, et peuvent donc être considérées comme une nouvelle technique pour la DTM (Gill et Prausnitz 2007 ; Wermeling et coll. 2008 ; Mikolajewska et coll. 2010). Pendant le traitement par DTM, les aiguilles perforent la couche cornée et créent des microconduits (trous). Il a été démontré que le passage d'un dermaroller (192 aiguilles, 200 µm de long et 70 µm de diamètre) sur une zone, 15 fois, entraîne environ 250 trous/cm2. Les micro-aiguilles sont généralement conçues en réseaux afin d'améliorer le contact de surface avec la peau. Grâce aux projections microscopiques des réseaux de micro-aiguilles, les composés peuvent être délivrés soit précisément dans l'épiderme, soit juste au-delà. La délivrance par micro-aiguilles est presque indolore par rapport aux aiguilles hypodermiques.
Pour le traitement par TPD, les micro-aiguilles créent des microperforations dans la couche cornée, modifiant les lipides intercellulaires, augmentant la diffusion du photosensibilisateur et donc la production de PpIX. Il est rapporté que les micro-aiguilles associées à la TPD améliorent la qualité de la peau et favorisent le rajeunissement cutané (Torezan et coll. 2013 ; Clementoni et coll. 2010). Torezan et coll. ont utilisé des micro-aiguilles de 1,5 mm de long pour créer des trous virtuels et faciliter la pénétration du MAL. La crème de MAL a été appliquée avant le micro-aiguilletage pour favoriser mécaniquement sa pénétration. Il a été démontré que la TPD assistée par micro-aiguilles entraînait une plus grande amélioration du photovieillissement. La procédure était une méthode sûre et efficace et a donné un meilleur résultat esthétique par rapport à la TPD-MAL conventionnelle. Ils ont rapporté une meilleure amélioration de la qualité de la peau (pigmentation et ridules), mais la réduction du nombre de lésions était similaire à celle de la TPD isolée (Torezan et coll. 2013). Clementoni et coll. (2010) ont rapporté l'association du micro-aiguilletage avec la TPD (lumière rouge) et la lumière pulsée intense pour le photorajeunissement photodynamique.
Délivrance transépidermique de médicaments et thérapie photodynamique
La TPD conventionnelle peut échouer à traiter les lésions épaisses de cancer de la peau non mélanome. Cela s'explique par la pénétration limitée du photosensibilisateur, qui entraîne une biodisponibilité locale réduite, se traduisant par une réponse insuffisante de la TPD dans les couches tissulaires profondes. C'est pourquoi de nouvelles études ont évalué l'efficacité de l'association de la DTM et de la TPD dans le but d'améliorer la pénétration du photosensibilisateur dans la peau (Haak et coll. 2012 ; Sandberg et coll. 2008b).
Procédure de la DTM associée à la TPD conventionnelle topique
Lors de l'association de méthodes ablatives et de la TPD, le protocole est le suivant : la lésion est préparée par un curetage superficiel, et le laser ablatif ou la radiofréquence ablative est appliqué sur la zone à traiter, à faible densité. Le MAL est appliqué immédiatement après le laser ou la RF, et la zone est occluse avec un film plastique et du papier laminé. Le temps d'incubation peut être réduit à 1–2 h (Issa et coll. 2013a). L'illumination par lumière rouge, à une dose de 37 J/cm2, est réalisée comme dans le protocole standard de TPD conventionnelle (fig. 1).
Revue de la littérature et expérience des auteurs
Certaines études ont été publiées sur la TPD associée à une méthode ablative pour le traitement du cancer de la peau non mélanome, de la maladie de Paget extramammaire et de la porokératose, avec de bons résultats (Haak et coll. 2012 ; Fukui et coll. 2009). La TPD-MAL assistée par laser fractionné ablatif (LFA) a été étudiée en pratique clinique, montrant un bénéfice pour les patients immunocompétents et immunosupprimés atteints de KA et de champ de cancérisation (Paasch et Haedersdal 2011 ; Haedersdal et coll. 2011 ; Togsverd-Bo et coll. 2012).
Kassuga, Issa et coll. (Kassuga et coll. 2011) ont rapporté que le temps d'incubation pouvait être réduit à 1 h lors de l'association d'une RF ablative avant la TPD topique pour le traitement de la KA, tout en maintenant le taux de guérison de la KA et en obtenant un meilleur rajeunissement cutané (fig. 2). Les auteurs ont également une bonne expérience du laser CO2 avant la TPD pour le traitement du champ de cancérisation lié à la KA (fig. 3 et 4).
Trois groupes de LFA ont été décrits pour l'association DTM-TPD : le laser CO2 (10 600 nm), le laser Er:YAG (erbium/yttrium-aluminium-grenat, 2 940 nm) et le laser Er:YSGG (yttrium-scandium-gallium-grenat, 2 790 nm). Ces lasers créent des canaux verticaux qui facilitent la pénétration du MAL appliqué par voie topique dans les couches cutanées superficielles et profondes et favorisent une réponse intensifiée de la TPD (Haak et coll. 2012 ; Paasch et Haedersdal 2011 ; Haedersdal et coll. 2011).
Il est rapporté qu'une fois que la couche cornée est rompue par un traitement par laser ablatif fractionné, le forage de canaux laser plus profonds n'apporte aucun bénéfice supplémentaire pour la délivrance du photosensibilisateur topique. C'est pourquoi certains auteurs ont rapporté de bons résultats avec le laser erbium, qui n'est pas capable de créer des canaux aussi profonds que le laser CO2 (Haak et coll. 2012). Le bénéfice des canaux plus profonds produits par le laser CO2 par rapport aux lasers erbium reste encore contesté.
Le prétraitement par resurfaçage laser fractionné pourrait être une nouvelle technique alternative pour améliorer l'efficacité de la TPD dans la chéilite actinique en augmentant la biodisponibilité du MAL dans la peau et en renforçant la réponse de la TPD (Choi et coll. 2015).
Très récemment, la thérapie photodynamique à la lumière du jour (TPDLJ) a été approuvée pour le traitement de la KA et du champ de cancérisation, avec une efficacité similaire et moins d'effets secondaires, une douleur faible, voire nulle, par rapport à la TPD conventionnelle (Morton et coll. 2015). Une amélioration clinique de la texture et de la pigmentation peut également être observée après un traitement par TPDLJ et peut donc être indiquée pour le rajeunissement cutané. La TPDLJ est contre-indiquée pour les tumeurs cutanées.
Le protocole de la TPDLJ isolée est déjà établi, et un curetage superficiel est réalisé comme pour la TPD conventionnelle. Cependant, un écran solaire chimique doit être appliqué sur la peau 15 min avant l'application du MAL (zone non couverte). Le patient doit rester à l'intérieur pendant 30 min maximum avant l'exposition à la lumière du jour pendant 2 h. L'association de la TPDLJ et de la DTM est une modalité de traitement très récente, et très peu de données sont rapportées. La TPDLJ associée à la DTM semble donner de meilleurs résultats pour le photorajeunissement par rapport à la TPDLJ isolée.
Selon les auteurs, l'expérience montre que le micro-aiguilletage comme le laser peuvent être utilisés en toute sécurité associés à la TPDLJ, mais il semble que le laser CO2 avant la TPDLJ donne de meilleurs résultats que le micro-aiguilletage associé à la TPDLJ pour le traitement du champ de cancérisation (fig. 5).
Messages à retenir
- La TPD permet un traitement simple et efficace de plusieurs lésions simultanément, en évitant de nombreuses chirurgies et des cicatrices inesthétiques.
- Lors du traitement d'un cancer de la peau non mélanome par TPD conventionnelle, des résultats de traitement moins bons peuvent survenir sur les lésions épaisses en raison de la pénétration limitée du photosensibilisateur.
- De nombreuses études ont évalué l'efficacité de l'association de la DTM et de la TPD dans le but d'améliorer la délivrance des photosensibilisateurs à travers la peau.
- La TPD-MAL assistée par LFA a été étudiée en pratique clinique, montrant un bénéfice pour les patients immunocompétents et les receveurs de greffe d'organe immunosupprimés atteints de KA et de champ de cancérisation.
- La DTM est également une nouvelle option pour améliorer la délivrance d'ALA ou de MAL à travers la peau lors de l'utilisation de la TPD pour le rajeunissement cutané. À cette fin, l'association de la DTM et de la TPD a été décrite en utilisant la technique du micro-aiguilletage et le laser ablatif fractionné.
- Les auteurs ont une bonne expérience de la RF ablative et du laser CO2 avant une TPD conventionnelle utilisant du MAL et de la lumière rouge.
- L'association de la TPDLJ avec le laser et le micro-aiguilletage est une nouvelle modalité prometteuse pour le rajeunissement cutané.
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