Administration transépidermique de médicaments : vue’ensemble, concept et applications
Andrés Már Erlendsson, Emily Wenande and Merete Haedersdal Service de dermatologie, hôpital Bispebjerg, université de Copenhague, Copenhague, Danemark
Résumé
L’administration de médicaments assistée par laser (LADD) est actuellement mise en œuvre en clinique dermatologique comme une nouvelle méthode pour améliorer l’absorption cutanée des thérapeutiques topiques. Par rapport à l’usage topique conventionnel, les données cliniques montrent un bénéfice pour les lésions néoplasiques, la peau photovieillie, les cicatrices, l’onychomycose et les procédures d’anesthésie topique. Des données particulièrement probantes concernent la thérapie photodynamique (PDT), pour laquelle une rémission améliorée et plus durable est établie avec le traitement par aminolévulinate de méthyle (MAL) assisté par laser pour les kératoses actiniques, par rapport à la PDT conventionnelle. Des préoccupations de sécurité subsistent toutefois, liées à l’augmentation des risques d’effets indésirables locaux et systémiques, en particulier lors de la LADD sur de grandes surfaces cutanées. Sous réserve d’un développement responsable, la LADD apparaît toutefois prometteuse comme nouvelle modalité d’administration, susceptible d’améliorer le traitement de nombreuses affections dermatologiques.
Mots clés Laser fractionnel ablatifLaser fractionnel non ablatifCutanéAdministration de médicamentsLaserAdministration de médicaments assistée par laserAdministration topiqueTransépidermiqueAdministration transépidermique de médicaments
Introduction
La barrière cutanée
Le traitement médicamenteux topique est un principe fondamental en dermatologie. L’efficacité thérapeutique des médicaments topiques dépend à la fois de leur puissance intrinsèque et de leur capacité à pénétrer les différentes couches de la peau. La principale étape limitant la perméation médicamenteuse est le passage à travers le stratum corneum (SC). Composée de cornéocytes densément tassés, inclus dans une matrice lipidique extracellulaire hydrophobe et non polaire organisée selon une architecture de type « brique et mortier », cette couche épidermique la plus externe constitue une barrière efficace à l’administration cutanée de médicaments (Elias and Menon 1991). Le transport à travers le SC s’effectue principalement par diffusion passive, conformément à la loi de Fick. Ainsi, les médicaments appliqués par voie topique suivent les gradients de concentration et pénètrent dans la peau par les voies de diffusion intercellulaire et folliculaire avant d’atteindre les cellules cibles dans des compartiments cutanés spécifiques. En général, les thérapeutiques topiques présentent une absorption totale et une biodisponibilité cutanée faibles, avec seulement 1 à 5 % du produit absorbé dans la peau (Surber and Davis 2002).
Franchir la barrière cutanée
Le SC intact est perméable aux petites molécules lipophiles et non chargées, jusqu’à environ 500 daltons (Da). En revanche, les composés hydrophiles, chargés et lipophiles de poids moléculaire supérieur à 500 Da ne pénètrent pas facilement la barrière cutanée (Morrow et al. 2007; Govil 1988). Par conséquent, de nombreux médicaments topiques ont une capacité limitée à atteindre les cellules cibles des couches cutanées plus profondes. Le développement de nouvelles méthodes d’administration de médicaments suscite donc un intérêt considérable.
Les stratégies d’administration actuellement disponibles incluent la biomodulation chimique ainsi que des techniques physiques basées sur l’énergie pour rompre la barrière cutanée (Benson 2005). La biomodulation chimique des médicaments topiques augmente la perméabilité cutanée et la diffusion médicamenteuse grâce à une optimisation de la composition médicament-véhicule, obtenue au moyen de promoteurs de pénétration, de systèmes sursaturés, de promédicaments, de liposomes, de nanoparticules et d’autres systèmes de transport (Benson 2005; Pathan and Setty 2009; Brown et al. 2006). Toutefois, des limites à l’administration globale persistent, car la barrière cutanée n’est pas fondamentalement modifiée. La biomodulation chimique a donc traditionnellement été utilisée pour administrer de petits composés et, comparativement aux techniques physiques de potentialisation, elle ne rencontre qu’un succès limité dans l’amélioration de la pénétration cutanée des macromolécules (Paudel et al. 2010).
Techniques physiques de potentialisation
Les techniques physiques de potentialisation utilisent une énergie externe pour rompre la barrière cutanée et favoriser l’absorption des médicaments appliqués par voie topique. Plusieurs concepts ont été développés, impliquant l’électroporation, l’iontophorèse, les lasers, la microdermabrasion, les micro-aiguilles, la pression, la radiofréquence et la sonophorèse (tableau 1). Cet arsenal de techniques a permis d’améliorer l’administration cutanée et transcutanée de divers thérapeutiques, allant de petits médicaments topiques et systémiques [par exemple l’acide aminolévulinique (ALA) (Fang et al. 2004; Mikolajewska et al. 2010; Krishnan et al. 2013) et le méthotrexate (MTX) (Lee et al. 2008; Alvarez-Figueroa and Blanco-Méndez 2001)] à des macromolécules plus volumineuses dépassant 20 000 Da [par exemple l’hormone de croissance humaine (Fukushima et al. 2011; Ameri et al. 2014) et l’érythropoïétine (Mitragotri et al. 1995)]. La littérature repose toutefois largement sur des expériences in vitro, et la majorité des techniques n’ont pas encore eu d’impact clinique majeur en raison de divers obstacles pratiques. Néanmoins, de nombreuses stratégies, notamment les micro-aiguilles, la radiofréquence et les lasers fractionnés, sont prometteuses et prennent une place croissante en clinique dermatologique. Dans le chapitre suivant, nous nous concentrons sur l’administration de médicaments assistée par laser fractionné.
| Type | Technique | Force motrice externe | MoA proposé | Exemples de composés administrés |
|---|---|---|---|---|
| Électroporation | Impulsions électriques à haute tension (≥ 100 V) | — | Formation de pores transmembranaires transitoires et rupture des membranes cellulaires | ALA (177 Da) (Fang et al. 2004) ; Méthotrexate (455 Da) (Lee et al. 2008) ; Bléomycine (1500 Da) (Gothelf et al. 2003) ; Vaccins (Sardesai and Weiner 2011) |
| Iontophorèse | Courant électrique de faible intensité (max 0,5 mA cm−2) | — | Flux ionique actif entraîné par un champ électrique appliqué | ALA (177 Da) (Fang et al. 2004) ; Lidocaïne (234 Da) (Marro et al. 2001) ; Méthotrexate (455 Da) (Alvarez-Figueroa and Blanco-Méndez 2001) ; Toxine botulique (150 kDa) (Pacini et al. 2007) |
| Techniques laser | (1) Ablation tissulaire ; (2) Ondes photomécaniques ; (3) Ablation tissulaire fractionnée | — | (1) Élimination thermique du stratum corneum et de la peau ; (2) Conversion de l’énergie lumineuse en énergie mécanique ; (3) Resurfaçage fractionné ablatif et non ablatif | 5-Fluorouracile (130 Da) (Lee et al. 2002; Wenande et al. 2016) ; ALA/MAL (177–182 Da) (Fang et al. 2004; Doukas and Kollias 2004) ; Lidocaïne (234 Da) (Baron et al. 2014) ; Méthotrexate (455 Da) (Lee et al. 2008) |
| Microdermabrasion | Abrasion mécanique | Cristaux exfoliants ou papier de verre, éliminant mécaniquement le stratum corneum | — | 5-Fluorouracile (130 Da) (Lee et al. 2006) ; Acide ascorbique (176 Da) (Lee et al. 2003) ; ALA (177 Da) (Fang et al. 2004) ; Insuline (5,8 kDa) (Andrews et al. 2011) |
| Micro-aiguilles | Introduction mécanique d’un réseau d’aiguilles | — | Rupture physique de la barrière cutanée avec des microcanaux verticaux à travers la peau | Acide ascorbique (176 Da) (You et al. 2010) ; ALA/MAL (177–182 Da) (Mikolajewska et al. 2010) ; Trétinoïne (300 Da) (Kim et al. 2013) ; hGH (22,1 kDa) (Fukushima et al. 2011) |
| Pression | Force de pression mécanique | Pression externe | — | Caféine (194 Da) (Treffel et al. 1993) ; Polyéthylène glycol (400 Da) |
| Radiofréquence | Courant alternatif haute fréquence (~100 kHz) | — | Vibrations ioniques dans les cellules, provoquant une chaleur localisée et une ablation | ALA (177 Da) (Park et al. 2016b) ; hGH (22,1 kDa) (Levin et al. 2005) |
| Sonophorèse | Ultrasons. Des ondes basse fréquence sont le plus souvent utilisées dans la plage 20–100 kHz. La sonophorèse haute fréquence peut également être utilisée (>3 MHz) | — | Le mécanisme principal serait une cavitation transitoire dans les lipides intercellulaires. S’ajoutent des effets thermiques, l’induction d’un transport convectif et des effets mécaniques liés aux variations de pression | ALA (177 Da) (Krishnan et al. 2013) ; Diclofénac (296 Da) (Rosim et al. 2005) ; Hydrocortisone (363 Da) (Griffin et al. 1967) ; EPO (48,0 kDa) (Mitragotri et al. 1995) |
ALA acide aminolévulinique, EPO érythropoïétine, hGH hormone de croissance humaine, MAL aminolévulinate de méthyle.
Administration de médicaments assistée par laser fractionné
Historique
L’administration de médicaments assistée par laser (LADD) a été décrite pour la première fois en 1988, initialement pratiquée avec des lasers entièrement ablatifs qui éliminaient la totalité du stratum corneum (Jacques et al. 1987). Le concept de photothermolyse fractionnée a été développé en 2004, utilisant des faisceaux laser focalisés pour créer des réseaux de lésions microscopiques dans la peau tout en laissant intacte la peau intermédiaire (Manstein et al. 2004). Les premiers dispositifs fonctionnaient à des longueurs d’onde non ablatives, générant une coagulation tissulaire localisée tout en préservant la couche de SC (Laubach et al. 2006). En 2007, les lasers fractionnés ablatifs (AFXL) ont été introduits. En générant de petits canaux d’ablation dans la peau, les AFXL ont fourni un moyen apparemment simple et utile d’administrer des médicaments vers et à travers la peau (Hantash et al. 2007a; Haedersdal et al. 2010).
Systèmes laser fractionnés
Les systèmes laser fractionnés comprennent à la fois des dispositifs non ablatifs (NAFL) et ablatifs. Les systèmes les plus largement utilisés comprennent les lasers grenat d’yttrium-aluminium dopé à l’erbium (Er:YAG : AFXL ; λ = 2940 nm), dioxyde de carbone (CO2 ; AFXL ; λ = 10 600 nm) et verre dopé à l’erbium (NAFL ; λ = 1530–1560 nm), qui fonctionnent tous dans les spectres d’absorption de l’eau (>1000 nm). Les variations dépendant de la longueur d’onde dans l’absorption de l’eau entraînent des réponses tissulaires très différentes entre les dispositifs. En opérant dans le proche infrarouge, où l’absorption de l’eau est modérée, les NAFL provoquent une dénaturation tissulaire localisée avec dépôt de chaleur. En émettant dans le moyen infrarouge, où l’absorption de l’eau est accrue, les AFXL génèrent en revanche des dépôts d’énergie plus importants et une évaporation tissulaire localisée. Les réponses histologiques aux traitements NAFL et AFXL sont représentées sur la fig. 1.
AFXL
L’AFXL est une technique d’administration de médicaments avantageuse car elle fournit des réponses tissulaires prévisibles et contrôlées et permet un traitement rapide, stérile et simultané de grandes surfaces cutanées (Hantash et al. 2007b; Taudorf et al. 2014). Dans l’administration de médicaments assistée par AFXL, deux principaux paramètres peuvent être ajustés pour un laser donné : la densité et la profondeur des canaux laser. La densité représente la surface cutanée ablatée, qui est régulée par la taille du spot et le nombre de canaux appliqués par unité de surface cutanée. La profondeur des canaux représente la profondeur à laquelle les canaux laser s’étendent dans la peau et est principalement contrôlée par l’énergie de l’impulsion. En calibrant la densité et la profondeur du laser, il est possible de (1) augmenter la quantité accumulée de médicament dans la peau pour améliorer l’efficacité clinique et (2) ajuster le débit d’administration du médicament, ce qui peut être utilisé pour réduire le temps d’incubation. Selon l’énergie d’impulsion et la longueur d’onde appliquées, les dommages thermiques résiduels peuvent varier ; les lasers CO2 induisent des zones de coagulation plus importantes que les lasers Er:YAG, en raison d’une absorbance de l’eau plus faible à 10 600 nm (800 cm−1) (Marini and Krunic 2015) par rapport à 2940 nm (12 800 cm−1) (Walsh & Deutsch 1989). Bien que l’importance des dommages thermiques résiduels soit actuellement inconnue, les saignements sont moins fréquents après un traitement par laser CO2, un facteur qui pourrait s’avérer avantageux pour l’administration de médicaments assistée par AFXL.
AFXL : concepts théoriques
Le concept de base de l’administration cutanée de médicaments assistée par AFXL peut être illustré par la loi de diffusion de Fick, qui décrit la diffusion passive à travers un milieu (flux) comme
La manière la plus simple de décrire l’impact de l’AFXL sur l’administration de médicaments est de supposer des conditions de régime permanent avec une concentration médicamenteuse constante dans le véhicule et une concentration médicamenteuse négligeable au fond de la couche dermique. Le flux est alors constant et peut être décrit comme
Sous ces hypothèses, l’administration d’un médicament particulier dépend de quatre conditions : (1) le gradient de concentration (ΔC), (2) le coefficient de partage entre le véhicule et la peau (K), (3) la diffusivité dans la peau (D) et (4) la distance de diffusion (L) (Franz 1983). En éliminant des fractions du SC, la diffusion médicamenteuse est facilitée par la création d’un accès direct à l’épiderme cellulaire et au derme. Au niveau des canaux laser, le partage (K) s’effectue donc entre le véhicule et la peau viable aqueuse, permettant une meilleure administration des composés hydrophiles. En quittant le véhicule, le médicament entre directement dans la peau cellulaire, où la diffusivité (D) est plus élevée que dans le SC, ce qui entraîne une distribution large et rapide des petites et grandes molécules autour du canal. Pour les cibles thérapeutiques situées dans le derme profond, la profondeur des canaux laser peut être augmentée pour réduire la distance de diffusion (L), facilitant en théorie l’administration vers les couches cutanées plus profondes.
AFXL : administration de médicaments
L’AFXL a permis avec succès d’améliorer l’administration de la grande majorité des médicaments étudiés à ce jour, comprenant à la fois des molécules lipophiles et hydrophiles de poids moléculaire allant de 177 à 13 300 Da. Dans les essais précliniques, les composés examinés incluent l’ALA, le MAL (Haedersdal et al. 2010, 2011, 2014; Haak et al. 2012a, 2016; Forster et al. 2010; Huth et al. 2016), l’imiquimod (Lee et al. 2011a), l’ingénol mébutate (Erlendsson et al. 2015), le diclofénac (Bachhav et al. 2011), le méthotrexate (Taudorf et al. 2015, 2016), le 5-fluorouracile (Wenande et al. 2016), la prednisolone (Yu et al. 2010), l’acide tranexamique (Hsiao et al. 2015), la trétinoïne (Chen et al. 2013), la tétracycline (Chen et al. 2013), l’acide ascorbique (Hsiao et al. 2012), la lidocaïne (Bachhav et al. 2010a; Oni and Brown 2012), le minoxidil (Lee et al. 2014a), la diphéncyprone (Lee et al. 2014a), le petit ARN interférent (siRNA) (Lee et al. 2014b) et des microparticules polymères contenant de la triamcinolone acétonide (Singhal et al. 2016).
L’administration de médicaments peut être ajustée par la densité laser, et l’accumulation cutanée de médicament augmente avec la densité jusqu’à un point de saturation après lequel la potentialisation cesse. La relation spécifique entre la densité laser et le dépôt cutané est mieux établie pour le MAL : une densité laser allant jusqu’à 5 % de couverture entraîne une augmentation de l’absorption, tandis qu’aucune amélioration supplémentaire n’est obtenue avec des densités laser plus élevées (Haak et al. 2016).
Le MAL se distribue horizontalement jusqu’à 1,5 mm autour des orifices laser individuels, ce qui explique pourquoi de faibles densités laser peuvent suffire (Haedersdal et al. 2010). Des résultats analogues ont été confirmés pour d’autres médicaments de petite taille tels que l’ingénol mébutate (431 Da) (Erlendsson et al. 2015), le diclofénac (296 Da) (Bachhav et al. 2011) et la trétinoïne (300 Da) (Chen et al. 2012). À l’heure actuelle, des densités supérieures à 5 % semblent injustifiées pour l’administration de médicaments assistée par AFXL, bien que davantage de données concernant l’effet de ce paramètre sur le profil de diffusion cutanée et la biodistribution soient actuellement nécessaires (Haak et al. 2012b; Bachhav et al. 2010b).
La profondeur des canaux laser pourrait en théorie être régulée pour cibler l’administration vers une couche cutanée spécifique prédéterminée. Toutefois, les études ne sont pas parvenues à s’accorder sur la relation entre la profondeur des canaux et le dépôt médicamenteux. Alors qu’une absorption dépendant de la profondeur a été décrite pour les composés hydrophiles, par exemple le méthotrexate (logP −1,85), et les composés légèrement lipophiles, par exemple la prednisone (logP 1,46) et le diclofénac (logP 1,90), les médicaments plus hydrophobes, tels que la lidocaïne (logP 2,44), l’ingénol mébutate (logP 2,51) et l’imiquimod (logP 2,7), ne présentent pas une telle relation. Il a été rapporté que le liquide interstitiel et des bouchons de fibrine occupent les canaux peu après le traitement laser, empêchant éventuellement les médicaments et les véhicules de remplir les parties plus profondes des canaux. L’exploitation de la profondeur des canaux pourrait donc dépendre de la capacité de chaque médicament à se partager et à diffuser dans le milieu remplissant les canaux, et diverses méthodes pour remplir activement les canaux sont actuellement à l’étude (Erlendsson et al. 2016; Waibel et al. 2016; Alexiades 2015). À l’heure actuelle, la relation spécifique entre la profondeur des canaux laser et l’accumulation médicamenteuse reste toutefois à clarifier pour chaque médicament.
Applications cliniques de l’administration de médicaments par AFXL
Il a été démontré que l’administration assistée par AFXL améliore l’efficacité des traitements topiques pour différentes affections dermatologiques, notamment les kératoses actiniques (AK), les cancers cutanés non mélanocytaires (NMSC), la chéilité actinique, le traitement anesthésique topique, les rides, les cicatrices, la cicatrisation des plaies, les hémangiomes, le vitiligo et les infections cutanées telles que l’onychomycose, les verrues et la leishmaniose (Vachiramon et al. 2016; Haedersdal et al. 2016; Park et al. 2016a; Gupta and Studholme 2016; Basnett et al. 2015; Ma et al. n.d.; Waibel et al. 2015). Les principaux résultats concernant les indications les plus fréquentes sont résumés ci-dessous.
Lésions néoplasiques
La majeure partie des données sur les lésions dysplasiques concerne la PDT avec aminolévulinate de méthyle (MAL) pour les AK, démontrant une efficacité supérieure avec l’AFXL par rapport à la PDT seule. Ainsi, des essais cliniques randomisés contrôlés rapportent des taux de clairance des AK de 87 à 92 % pour la PDT assistée par AFXL contre 61 à 67 % pour la PDT seule 3 mois après traitement (Choi et al. 2015a; Ko et al. 2014a; Togsverd-Bo et al. 2012).
Le bénéfice à long terme de la PDT assistée par AFXL par rapport à la PDT conventionnelle est également étayé pour la chéilité actinique (85 % contre 29 %) (Choi et al. 2015b) et la maladie de Bowen (79 % contre 45 %) (Ko et al. 2014b). Une rémission prolongée après PDT assistée par AFXL a également été décrite, avec des taux de récurrence de 8 à 10 % à 12 mois de suivi contre 22 à 27 % avec la PDT conventionnelle (Haedersdal et al. 2016). Outre une efficacité améliorée, l’AFXL peut réduire le temps d’incubation de la PDT, et les taux de clairance des AK après PDT assistée par AFXL avec 2 h (77 %) (Choi et al. 2015a) et 1,5 h (71,4 %) (Song et al. 2015) d’incubation sont similaires à ceux de la PDT conventionnelle de 3 h (64,7–66 %). Bien que les effets indésirables surviennent plus fréquemment après une PDT assistée par AFXL qu’après une PDT seule, les traitements semblent sûrs et les effets indésirables tolérables (Choi et al. 2015a, b; Ko et al. 2014a, b; Togsverd-Bo et al. 2012, 2015; Haak et al. 2015). Pour les personnes recevant des immunosuppresseurs ou présentant des zones de dommages actiniques sévères, la PDT assistée par AFXL peut en outre fournir une thérapie plus puissante nécessitant moins de séances que la PDT conventionnelle (Togsverd-Bo et al. 2015; Helsing et al. 2013).
Contrairement au traitement des AK, il n’existe pas de données suffisantes soutenant un effet bénéfique de la PDT assistée par AFXL pour le carcinome basocellulaire nodulaire (BCC), bien que le 5-fluorouracile topique à 5 % assisté par AFXL pour la maladie de Bowen et le BCC superficiel ait montré des résultats initiaux prometteurs (Hsu et al. 2016). Néanmoins, tant le 5-FU que la PDT assistés par AFXL nécessitent des améliorations supplémentaires avant de pouvoir être recommandés pour les NMSC (Haak et al. 2015; Lippert et al. 2013). Les figures 2 et 3 offrent une illustration pratique et par étapes de la PDT assistée par AFXL avec du MAL (fig. 2) et du 5-FU (fig. 3) pour le traitement de multiples AK.
Anesthésiques
Il a été démontré que l’AFXL avant l’application d’anesthésiques topiques offrait une réduction significative de la douleur rapportée par les sujets par rapport à un prétraitement par laser fictif dans quelques essais cliniques (Meesters et al. 2016; Tian et al. 2016). Comme indicateur de l’importance de la formulation du véhicule, un bénéfice plus important de l’AFXL a également été observé avec une solution liquide de chlorhydrate d’articaïne et d’épinéphrine (AHES) par rapport à la lidocaïne et la prilocaïne topiques en crème (Meesters et al. 2016).
Esthétique
En plus de fournir une nouvelle stratégie d’administration, l’administration assistée par laser fractionné offre la possibilité d’améliorer les résultats des traitements avec des agents esthétiques et antivieillissement (Alexiades 2015; Mahmoud et al. 2015; Shin et al. 2012a). Il est à noter que l’administration topique de toxine botulique A assistée par AFXL a offert une efficacité clinique supérieure pour les rides par rapport à l’administration de sérum physiologique assistée par AFXL (Mahmoud et al. 2015). Des résultats supérieurs après administration de cosméceutiques assistée par AFXL sont en outre rapportés pour le traitement du photovieillissement, des dyschromies et des cicatrices d’acné (Alexiades 2015). L’administration d’agents esthétiques par AFXL reste toutefois récente, et des études futures sont nécessaires pour révéler à la fois son plein potentiel et sa sécurité pour cette indication.
Cicatrices
Les premières données sur l’administration topique de médicaments assistée par AFXL dans le traitement des cicatrices semblent prometteuses (Ali and Al-Niaimi 2016). Il est rapporté que la bétaméthasone assistée par AFXL offrait une amélioration clinique moyenne de 50 % pour les chéloïdes résistantes au traitement (Cavalié et al. 2015), et une amélioration de l’aspect, consistant en une meilleure texture cicatricielle, une hypertrophie réduite et une amélioration des dyschromies, est observée pour les cicatrices hypertrophiques après administration de triamcinolone acétonide assistée par AFXL (amélioration moyenne de 2,73 sur une échelle de 0 à 3) (Waibel et al. 2013). Pour les cicatrices atrophiques, un traitement combiné AFXL et acide poly-L-lactique (PLLA) a offert une amélioration clinique moyenne rapportée de 2,18 (échelle 0–3) (Rkein et al. 2014), et l’amélioration après AFXL et plasma autologue riche en plaquettes s’est révélée comparable à celle d’une injection intradermique (Gawdat et al. 2014). Bien qu’une multitude de types de cicatrices puissent bénéficier de traitements assistés par AFXL, des essais cliniques randomisés contrôlés restent néanmoins nécessaires à l’avenir avant de pouvoir formuler des recommandations.
Onychomycose
Suggérant une efficacité accrue avec la LADD, le traitement topique par amorolfine assisté par AFXL pour des plaques unguéales infectées par Trichophyton (T) rubrum, T. mentagrophytes et Epidermophyton floccosum a démontré un taux de guérison clinique et mycologique de 50 % 12 semaines après trois séances de traitement (Lim et al. 2014a). Plus récemment, l’administration de terbinafine assistée par laser CO2 fractionné a entraîné un taux de cultures négatives de 92 % à 3 mois et de 80 % à 6 mois après trois séances de traitement (Bhatta et al. 2016). Comme pour le traitement des cicatrices, de futurs essais randomisés contrôlés sont nécessaires pour confirmer les bénéfices de l’administration d’antimycosiques assistée par AFXL.
NAFL
En raison d’une absorption plus faible par l’eau, les NAFL n’établissent pas d’accès direct par microporation, mais induisent plutôt des zones cylindriques de dommages thermiques, également appelées zones microthermiques (MTZ ; fig. 1). Les MTZ s’étendent dans l’épiderme et le derme sous-jacents, laissant le SC, à faible teneur en eau, relativement intact (Laubach et al. 2006; Alexiades-Armenakas et al. 2008; Ganti and Banga 2016). Comme pour l’AFXL, la profondeur et la densité des MTZ représentent des paramètres ajustables pendant le traitement NAFL (Kim et al. 2016) et pourraient s’avérer utiles pour réguler la LADD. Toutefois, l’étude de la relation entre les réglages laser et l’absorption médicamenteuse n’en est qu’à sa phase initiale pour le NAFL.
L’augmentation des valeurs de TEWL après NAFL indique une perturbation temporaire de la fonction barrière de la peau (Ganti and Banga 2016; Lim et al. 2014b; Kim et al. 2016). Toutefois, les mécanismes par lesquels les NAFL augmentent l’administration de médicaments topiques restent incertains. Au-delà de la génération de MTZ par l’effet photothermique direct du NAFL, des théories possibles incluent l’expansion temporaire des espaces intercellulaires cutanés par une onde photomécanique (PW), avec formation de vacuoles épidermiques et rupture de la jonction dermo-épidermique (Laubach et al. 2006; Ganti and Banga 2016; Lim et al. 2014b; Lee et al. 2002; Ruiz-Rodriguez et al. 2007). À l’heure actuelle, des études supplémentaires sont toutefois nécessaires avant qu’un mécanisme d’action pour l’administration de médicaments assistée par NAFL puisse être définitivement établi.
Administration de médicaments par NAFL
Comparativement à l’AFXL, moins d’études ont examiné à ce jour l’applicabilité du NAFL comme stratégie d’administration de médicaments. Dans des contextes précliniques, il a été démontré que les NAFL amélioraient l’absorption cutanée du diclofénac, du succinate de sumatriptan, de l’ALA, de l’imiquimod, de la trétinoïne et des peptides (Ganti and Banga 2016; Lee et al. 2016). En outre, des essais cliniques ont indiqué un bénéfice du NAFL en association avec les médicaments suivants : trétinoïne topique (Prens et al. 2013), bimatoprost (Massaki et al. 2012), MAL (Ruiz-Rodriguez et al. 2007), ALA (Lim et al. 2014b), plasma riche en plaquettes (Shin et al. 2012b), tacrolimus (Chitvanich et al. 2016; Wolfshohl et al. 2016) et toxine botulique A (Fan et al. 2016). À l’avenir, il est concevable que les capacités d’administration combinées du NAFL et son profil de sécurité favorable ouvrent de nouvelles voies pour la LADD fractionnée. Toutefois, l’efficacité du NAFL, comparée à celle de l’AFXL pour améliorer la pénétration cutanée des médicaments topiques, reste à déterminer.
Aspects de sécurité
L’administration assistée par AFXL rompt la barrière cutanée naturelle et donne accès à la peau viable et au plexus papillaire (Oni and Brown 2012). Les réactions cutanées locales sont souvent aggravées par les effets combinés du laser et des médicaments topiques, et un accès proche du système vasculaire peut entraîner une toxicité systémique et l’introduction de pathogènes virulents provenant de la flore cutanée ou de formulations non stériles (Oni and Brown 2012; Togsverd-Bo et al. 2012). Les préparations topiques conçues pour une peau intacte contiennent souvent des ingrédients non destinés à pénétrer par voie intradermique ou systémique. Bien que ces risques soient significativement plus faibles que lors des procédures entièrement ablatives (Oni et al. 2013a; Zaleski-Larsen and Fabi 2016), l’introduction de tels agents peut provoquer une toxicité indésirable et une éventuelle sensibilisation immunologique, entraînant une hypersensibilité ou une anaphylaxie.
L’impact réduit du NAFL sur le SC diminue significativement la sévérité et la durée des effets indésirables liés au traitement (Hantash and Mahmood 2007). Bien que les profils de sécurité des administrations de médicaments assistées par NAFL et AFXL n’aient pas encore été comparés directement de manière adéquate, les avantages potentiels du NAFL incluent un temps de récupération plus court et une réduction de l’hyperpigmentation post-inflammatoire, de l’érythème, des croûtes et de la douleur (Fan et al. 2016; Yang and Lee 2011). Le NAFL présente en outre un risque infectieux plus faible et, contrairement à l’AFXL, la pénétration cutanée des bactéries après NAFL serait comparable à celle d’une peau intacte (Lim et al. 2014b). Lors du choix de la technique laser à appliquer pendant la LADD, le profil de sécurité amélioré du NAFL doit toutefois être mis en balance avec une efficacité potentiellement réduite par rapport à l’AFXL (Laubach et al. 2006; Prens et al. 2013).
En résumé, la LADD doit être pratiquée avec prudence, et il semble approprié de n’envisager cette technique que dans des cadres bien contrôlés, en utilisant des formulations et des doses adaptées à l’injection locale. Lors de la LADD fractionnée, les praticiens doivent être attentifs aux effets indésirables connus liés au laser, aux signes d’infection, aux réactions d’hypersensibilité, au risque d’absorption systémique et à la survenue possible d’événements indésirables non décrits jusqu’ici. Les facteurs de croissance et le plasma riche en plaquettes sont de plus en plus utilisés pour réduire le temps de récupération après les traitements AFXL, et leur capacité à favoriser la prolifération de cellules aberrantes reste à étudier ; les conséquences à long terme de l’administration assistée par AFXL sont donc actuellement inconnues, et des études cliniques sont nécessaires pour évaluer pleinement le profil de sécurité de l’association avec chaque médicament topique (Lee et al. 2011b; Ai et al. 2013).
Perspectives
Le plein potentiel de la LADD fractionnée n’a pas encore été atteint. À ce jour, un certain nombre d’études émergentes démontrent que l’AFXL améliore non seulement l’administration cutanée et transdermique de médicaments topiques, mais aussi d’anticorps thérapeutiques, de macromolécules, d’acides nucléiques, d’allergènes, de matériaux d’échafaudage et de cellules, et qu’il peut également aider à l’administration de lumière (Lee et al. 2013, 2014b; Yu et al. 2011; Oni et al. 2013b; Bachhav et al. 2013; Bach et al. 2012). Une immunisation réussie avec administration de vaccins à l’ovalbumine assistée par AFXL a été réalisée, et l’association de l’AFXL avec d’autres techniques d’administration telles que l’iontophorèse, l’électroporation et l’onde de pression acoustique est en cours de développement. L’application topique de médicaments systémiques qui n’étaient pas auparavant administrés à travers la peau est en outre rendue possible par l’AFXL et le NAFL, offrant de nouvelles options thérapeutiques pharmaceutiques et voies d’administration dans la prise en charge de nombreuses maladies. Bien qu’elle n’en soit encore qu’à ses débuts, la LADD fractionnée apparaît donc prometteuse comme système d’administration de médicaments utile et peu invasif, tant en dermatologie qu’au-delà.
Messages à retenir
- L’administration de médicaments assistée par laser fractionné ablatif et non ablatif (LADD) est de plus en plus utilisée pour améliorer l’absorption cutanée et renforcer l’efficacité clinique des médicaments topiques.
- En particulier, les données précliniques et cliniques actuelles étayent l’utilisation du laser fractionnel ablatif (AFXL) dans la thérapie photodynamique des kératoses actiniques.
- La LADD fractionnée pourrait potentiellement augmenter la puissance des schémas thérapeutiques topiques actuellement approuvés.
- Lors de la LADD fractionnée, les praticiens doivent être attentifs à l’intensification des réactions cutanées locales, au risque d’absorption systémique, aux signes d’infection, à l’hypersensibilité aux ingrédients de la formulation médicamenteuse, ainsi qu’aux nouveaux effets indésirables non décrits jusqu’ici.
Références croisées
- Biophotonique
- Sécurité laser
- Administration transépidermique de médicaments par méthodes ablatives (lasers et radiofréquence)
- Administration transépidermique de médicaments et thérapie photodynamique
Références
Ai J-J, Zha W-F, Guo B, Song W-M. A randomized guinea pig study on external cell growth factors after fractional ultrapulsed CO2 laser therapy. J Cosmet Laser Ther. 2013;15(4):219–24.
Alexiades M. Randomized, double-blind, split-face study evaluating fractional ablative erbium:YAG laser-mediated trans-epidermal delivery of cosmetic actives and a novel acoustic pressure wave ultrasound technology for the treatment of skin aging, melasma, and acne scars. J Drugs Dermatol. 2015;14(11):1191–8.
Alexiades-Armenakas MR, Dover JS, Arndt KA. The spectrum of laser skin resurfacing: nonablative, fractional, and ablative laser resurfacing. J Am Acad Dermatol. 2008;58(5):719–37.
Ali FR, Al-Niaimi F. Laser-assisted drug delivery in dermatology: from animal models to clinical practice. Lasers Med Sci. 2016;31(2):373–81.
Alvarez-Figueroa MJ, Blanco-Méndez J. Transdermal delivery of methotrexate: iontophoretic delivery from hydrogels and passive delivery from microemulsions. Int J Pharm. 2001;215(1–2):57–65.
Ameri M, Kadkhodayan M, Nguyen J, et al. Human growth hormone delivery with a microneedle transdermal system: preclinical formulation, stability, delivery and PK of therapeutically relevant doses. Pharmaceutics. 2014;6(2):220–34.
Andrews S, Lee JW, Choi S-O, Prausnitz MR. Transdermal insulin delivery using microdermabrasion. Pharm Res. 2011;28(9):2110–8.
Bach D, Weiss R, Hessenberger M, et al. Transcutaneous immunotherapy via laser-generated micropores efficiently alleviates allergic asthma in Phl p 5-sensitized mice. Allergy. 2012;67(11):1365–74.
Bachhav Y, Summer S, Heinrich A, Bragagna T, Böhler C, Kalia Y. Effect of controlled laser microporation on drug transport kinetics into and across the skin. J Control Release. 2010a;146(1):31–6.
Bachhav YG, Summer S, Heinrich A, Bragagna T, Böhler C, Kalia YN. Effect of controlled laser microporation on drug transport kinetics into and across the skin. J Control Release. 2010b;146:31–6.
Bachhav YG, Heinrich A, Kalia YN. Using laser microporation to improve transdermal delivery of diclofenac: increasing bioavailability and the range of therapeutic applications. Eur J Pharm Biopharm. 2011;78(3):408–14.
Bachhav YG, Heinrich A, Kalia YN. Controlled intra- and transdermal protein delivery using a minimally invasive Erbium:YAG fractional laser ablation technology. Eur J Pharm Biopharm. 2013;84(2):355–64.
Baron ED, Harris L, Redpath WS, Shapiro H. Laser-assisted penetration of topical anesthetic in adults. 2014;139(4):1288–90.
Basnett A, Nguyen TA, Cannavino C, Krakowski AC. Ablative fractional laser resurfacing with topical paromomycin as adjunctive treatment for a recalcitrant cutaneous leishmaniasis wound. Lasers Surg Med. 2015;47(10):788–91.
Benson HAE. Transdermal drug delivery: penetration enhancement techniques. Curr Drug Deliv. 2005;2(1):23–33.
Bhatta AK, Keyal U, Huang X, Zhao JJ. Fractional carbon-dioxide (CO2) laser-assisted topical therapy for the treatment of onychomycosis. J Am Acad Dermatol. 2016;74(5):916–23.
Brown MB, Martin GP, Jones SA, Akomeah FK. Dermal and transdermal drug delivery systems: current and future prospects. Drug Deliv. 2006;13(3):175–87.
Cavalié M, Sillard L, Montaudié H, Bahadoran P, Lacour J-P, Passeron T. Treatment of keloids with laser-assisted topical steroid delivery: a retrospective study of 23 cases. Dermatol Ther. 2015;28(2):74–8.
Chen X, Shah D, Kositratna G, Manstein D, Anderson RR, Wu MX. Facilitation of transcutaneous drug delivery and vaccine immunization by a safe laser technology. J Control Release. 2012;159(1):43–51.
Chen W-Y, Fang C-L, Al-Suwayeh SA, Yang H-H, Li Y-C, Fang J-Y. Risk assessment of excess drug and sunscreen absorption via skin with ablative fractional laser resurfacing: optimization of the applied dose for postoperative care. Lasers Med Sci. 2013;28(5):1363–74.
Chitvanich S, Rerknimitr P, Panchaprateep R, Pongprutthipan M, Asawanonda P. Combination of non-ablative fractional photothermolysis and 0.1% tacrolimus ointment is efficacious for treating idiopathic guttate hypomelanosis. J Dermatolog Treat. 2016;27(5):456–60.
Choi SH, Kim KH, Song KH. Efficacy of ablative fractional laser-assisted photodynamic therapy with short-incubation time for the treatment of facial and scalp actinic keratosis: 12-month follow-up results of a randomized, prospective, comparative trial. J Eur Acad Dermatology Venereol. 2015a;29(8):1598–605.
Choi SH, Kim KH, Song K-H. Efficacy of ablative fractional laser-assisted photodynamic therapy for the treatment of actinic cheilitis: 12-month follow-up results of a prospective, randomized, comparative trial. Br J Dermatol. 2015b;173(1):184–91.
Doukas AG, Kollias N. Transdermal drug delivery with a pressure wave. Adv Drug Deliv Rev. 2004;56(5):559–79.
Elias PM, Menon GK. Structural and lipid biochemical correlates of the epidermal permeability barrier. Adv Lipid Res. 1991;24:1–26.
Erlendsson AM, Taudorf EH, Eriksson AH, et al. Ablative fractional laser alters biodistribution of ingenol mebutate in the skin. Arch Dermatol Res. 2015;307(6):512–22.
Erlendsson AM, Doukas AG, Farinelli WA, Bhayana B, Anderson RR, Haedersdal M. Fractional laser-assisted drug delivery: active filling of laser channels with pressure and vacuum alteration. Lasers Surg Med. 2016;48(2):116–24.
Fan X, Yin Y, Wang S, et al. Clinical assessment of the safety and effectiveness of nonablative fractional laser combined with transdermal delivery of botulinum toxin A in treating periocular wrinkles. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2016;4(8):e1004.
Fang J-Y, Lee W-R, Shen S-C, Fang Y-P, Hu C-H. Enhancement of topical 5-aminolaevulinic acid delivery by erbium:YAG laser and microdermabrasion: a comparison with iontophoresis and electroporation. Br J Dermatol. 2004;151(1):132–40.
Forster B, Klein A, Szeimies R-M, Maisch T. Penetration enhancement of two topical 5-aminolaevulinic acid formulations for photodynamic therapy by erbium:YAG laser ablation of the stratum corneum: continuous versus fractional ablation. Exp Dermatol. 2010;19(9):806–12.
Franz TJ. Kinetics of cutaneous drug penetration. Int J Dermatol. 1983;22(9):499–505.
Fukushima K, Ise A, Morita H, et al. Two-layered dissolving microneedles for percutaneous delivery of peptide/protein drugs in rats. Pharm Res. 2011;28(1):7–21.
Ganti SS, Banga AK. Non-ablative fractional laser to facilitate transdermal delivery. J Pharm Sci. 2016;105(11):3324–32.
Gawdat HI, Hegazy RA, Fawzy MM, Fathy M. Autologous platelet rich plasma: topical versus intradermal after fractional ablative carbon dioxide laser treatment of atrophic acne scars. Dermatol Surg. 2014;40(2):152–61.
Gothelf A, Mir LM, Gehl J. Electrochemotherapy: results of cancer treatment using enhanced delivery of bleomycin by electroporation. Cancer Treat Rev. 2003;29(5):371–87.
Govil S. Transdermal drug delivery systems. In: Tyle P, editor. Drug delivery devices: fundamentals and applications. 1st ed. New York: Marcel Dekker; 1988. p. 385–420.
Griffin JE, Echternach JL, Price RE, Touchstone JC. Patients treated with ultrasonic driven hydrocortisone and with ultrasound alone. Phys Ther. 1967;47(7):594–601.
Gupta AK, Studholme C. Novel investigational therapies for onychomycosis: an update. Expert Opin Investig Drugs. 2016;25(3):297–305.
Haak CS, Farinelli WA, Tam J, Doukas AG, Anderson RR, Haedersdal M. Fractional laser-assisted delivery of methyl aminolevulinate: impact of laser channel depth and incubation time. Lasers Surg Med. 2012a;44(10):787–95.
Haak CS, Bhayana B, Farinelli WA, Anderson RR, Haedersdal M. The impact of treatment density and molecular weight for fractional laser-assisted drug delivery. J Control Release. 2012b;163(3):335–41.
Haak C, Togsverd-Bo K, Thaysen-Petersen D, et al. Fractional laser-mediated photodynamic therapy of high-risk basal cell carcinomas – a randomized clinical trial. Br J Dermatol. 2015;172(1):215–22.
Haak CS, Christiansen K, Erlendsson AM, et al. Ablative fractional laser enhances MAL-induced PpIX accumulation: impact of laser channel density, incubation time and drug concentration. J Photochem Photobiol B. 2016;159:42–8.
Haedersdal M, Sakamoto FH, Farinelli WA, Doukas AG, Tam J, Anderson RR. Fractional CO2 laser-assisted drug delivery. Lasers Surg Med. 2010;42(2):113–22.
Haedersdal M, Katsnelson J, Sakamoto FH, et al. Enhanced uptake and photoactivation of topical methyl aminolevulinate after fractional CO2 laser pretreatment. Lasers Surg Med. 2011;43(8):804–13.
Haedersdal M, Sakamoto FH, Farinelli WA, Doukas AG, Tam J, Anderson RR. Pretreatment with ablative fractional laser changes kinetics and biodistribution of topical 5-aminolevulinic acid (ALA) and methyl aminolevulinate (MAL). Lasers Surg Med. 2014;46(6):462–9.
Haedersdal M, Erlendsson AM, Paasch U, Anderson RR. Translational medicine in the field of ablative fractional laser (AFXL)-assisted drug delivery: a critical review from basics to current clinical status. J Am Acad Dermatol. 2016;74(5):981–1004.
Hantash BM, Mahmood MB. Fractional photothermolysis: a novel aesthetic laser surgery modality. Dermatol Surg. 2007;33(5):525–34.
Hantash BM, Bedi VP, Chan KF, Zachary CB. Ex vivo histological characterization of a novel ablative fractional resurfacing device. Lasers Surg Med. 2007a;39(2):87–95.
Hantash BM, Bedi VP, Kapadia B, et al. In vivo histological evaluation of a novel ablative fractional resurfacing device. Lasers Surg Med. 2007b;39(2):96–107.
Helsing P, Togsverd-Bo K, Veierød MB, Mørk G, Haedersdal M. Intensified fractional CO2 laser-assisted photodynamic therapy vs. laser alone for organ transplant recipients with multiple actinic keratoses and wart-like lesions: a randomized half-side comparative trial on dorsal hands. Br J Dermatol. 2013;169(5):1087–92.
Hsiao C-Y, Huang C-H, Hu S, et al. Fractional carbon dioxide laser treatment to enhance skin permeation of ascorbic acid 2-glucoside with minimal skin disruption. Dermatol Surg. 2012;38(8):1284–93.
Hsiao C-Y, Sung H-C, Hu S, Huang C-H. Fractional CO2 laser treatment to enhance skin permeation of tranexamic acid with minimal skin disruption. Dermatology. 2015;230(3):269–75.
Hsu SH, Gan SD, Nguyen BT, Konnikov N, Liang CA. Ablative fractional laser-assisted topical fluorouracil for the treatment of superficial basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma in situ: a follow-up study. Dermatol Surg. 2016;42(9):1050–3.
Huth S, Marquardt Y, Amann PM, et al. Ablative non-sequential fractional ultrapulsed CO2 laser pretreatment improves conventional photodynamic therapy with methyl aminolevulinate in a novel human in vitro 3D actinic keratosis skin model. Exp Dermatol. May 2016: Epub ahead of print.
Jacques SL, McAuliffe DJ, Blank IH, Parrish JA. Controlled removal of human stratum corneum by pulsed laser. J Invest Dermatol. 1987;88(1):88–93.
Kim JH, Park HY, Jung M, Choi EH. Automicroneedle therapy system combined with topical tretinoin shows better regenerative effects compared with each individual treatment. Clin Exp Dermatol. 2013;38(1):57–65.
Kim JM, Kim WI, Ko HC, Kim MB, Kim BS. Epidermal barrier function changes after ablative and non-ablative fractional laser administration. J Eur Acad Dermatol Venereol. July 2016: Epub ahead of print.
Ko D-Y, Jeon S-Y, Kim K-H, Song K-H. Fractional erbium:YAG laser-assisted photodynamic therapy for facial actinic keratoses: a randomized, comparative, prospective study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014a;28(11):1529–39.
Ko DY, Kim KH, Song KH. A randomized trial comparing methyl aminolaevulinate photodynamic therapy with and without Er:YAG ablative fractional laser treatment in Asian patients with lower extremity Bowen disease: results from a 12-month follow-up. Br J Dermatol. 2014b;170(1):165–72.
Krishnan G, Grice JE, Roberts MS, Benson HAE, Prow TW. Enhanced sonophoretic delivery of 5-aminolevulinic acid: preliminary human ex vivo permeation data. Skin Res Technol. 2013;19(1):e283–9.
Laubach H-J, Tannous Z, Anderson RR, Manstein D. Skin responses to fractional photothermolysis. Lasers Surg Med. 2006;38(2):142–9.
Lee W, Shen S, Wang K, Hu C, Fang J. The effect of laser treatment on skin to enhance and control transdermal delivery of 5-fluorouracil. J Pharm Sci. 2002;91(7):1613–26.
Lee W-R, Shen S-C, Kuo-Hsien W, Hu C-H, Fang J-Y. Lasers and microdermabrasion enhance and control topical delivery of vitamin C. J Invest Dermatol. 2003;121(5):1118–25.
Lee W-R, Tsai R-Y, Fang C-L, Liu C-J, Hu C-H, Fang J-Y. Microdermabrasion as a novel tool to enhance drug delivery via the skin: an animal study. Dermatologic Surg. 2006;32(8):1013–22.
Lee W-R, Shen S-C, Fang C-L, Zhuo R-Z, Fang J-Y. Topical delivery of methotrexate via skin pretreated with physical enhancement techniques: low-fluence erbium:YAG laser and electroporation. Lasers Surg Med. 2008;40(7):468–76.
Lee W-R, Shen S-C, Al-Suwayeh SA, Yang H-H, Yuan C-Y, Fang J-Y. Laser-assisted topical drug delivery by using a low-fluence fractional laser: imiquimod and macromolecules. J Control Release. 2011a;153(3):240–8.
Lee YB, Lee KJ, Park HJ, Cho BK. Topical application of growth factors after carbon dioxide fractional laser therapy: a randomized controlled split-face study. J Cosmet Laser Ther. 2011b;13(1):38–40.
Lee W-R, Shen S-C, Al-Suwayeh SA, Yang H-H, Li Y-C, Fang J-Y. Skin permeation of small-molecule drugs, macromolecules, and nanoparticles mediated by a fractional carbon dioxide laser: the role of hair follicles. Pharm Res. 2013;30(3):792–802.
Lee W-R, Shen S-C, Aljuffali IA, Li Y-C, Fang J-Y. Erbium-yttrium-aluminum-garnet laser irradiation ameliorates skin permeation and follicular delivery of antialopecia drugs. J Pharm Sci. 2014a;103(11):3542–52.
Lee W-R, Shen S-C, Chen W-Y, Aljuffali IA, Suen S-Y, Fang J-Y. Noninvasive delivery of siRNA and plasmid DNA into skin by fractional ablation: erbium:YAG laser versus CO2 laser. Eur J Pharm Biopharm. 2014b;86(3):315–23.
Lee W-R, Shen S-C, Aljuffali IA, Lin Y-K, Huang C-W, Fang J-Y. Non-ablative fractional laser assists cutaneous delivery of small- and macro-molecules with minimal bacterial infection risk. Eur J Pharm Sci. 2016;92:1–10.
Levin G, Gershonowitz A, Sacks H, et al. Transdermal delivery of human growth hormone through RF-microchannels. Pharm Res. 2005;22(4):550–65.
Lim E-H, Kim H, Park Y-O, et al. Toenail onychomycosis treated with a fractional carbon-dioxide laser and topical antifungal cream. J Am Acad Dermatol. 2014a;70(5):918–23.
Lim HK, Jeong KH, Kim NI, Shin MK. Nonablative fractional laser as a tool to facilitate skin penetration of 5-aminolaevulinic acid with minimal skin disruption: a preliminary study. Br J Dermatol. 2014b;170(6):1336–40.
Lippert J, Smucler R, Vlk M. Fractional carbon dioxide laser improves nodular basal cell carcinoma treatment with photodynamic therapy with methyl 5-aminolevulinate. Dermatol Surg. 2013;39(8):1202–8.
Ma G, Wu P, Lin X, et al. Fractional carbon dioxide laser-assisted drug delivery of topical timolol solution for the treatment of deep infantile hemangioma: a pilot study. Pediatr Dermatol. 31(3):286–91.
Mahmoud BH, Burnett C, Ozog D. Prospective randomized controlled study to determine the effect of topical application of botulinum toxin A for crow’s feet after treatment with ablative fractional CO2 laser. Dermatol Surg. 2015;41(Suppl 1):S75–81.
Manstein D, Herron GS, Sink RK, Tanner H, Anderson RR. Fractional photothermolysis: a new concept for cutaneous remodeling using microscopic patterns of thermal injury. Lasers Surg Med. 2004;34(5):426–38.
Marini LG, Krunic AL. In: Katsambas A, editor. European handbook of dermatological treatments. 3rd ed. Berlin/Heidelberg: Springer Verlag; 2015.
Marro D, Kalia YN, Delgado-Charro MB, Guy RH. Optimizing iontophoretic drug delivery: identification and distribution of the charge-carrying species. Pharm Res. 2001;18(12):1709–13.
Massaki ABMN, Fabi SG, Fitzpatrick R. Repigmentation of hypopigmented scars using an erbium-doped 1550-nm fractionated laser and topical bimatoprost. Dermatol Surg. 2012;38(7 Pt 1):995–1001.
Meesters AA, Bakker MM, de Rie MA, Wolkerstorfer A. Fractional CO2 laser assisted delivery of topical anesthetics: a randomized controlled pilot study. Lasers Surg Med. 2016;48(2):208–11.
Mikolajewska P, Donnelly RF, Garland MJ, et al. Microneedle pre-treatment of human skin improves 5-aminolevulinic acid (ALA)- and 5-aminolevulinic acid methyl ester (MAL)-induced PpIX production for topical photodynamic therapy without increase in pain or erythema. Pharm Res. 2010;27(10):2213–20.
Mitragotri S, Blankschtein D, Langer R. Ultrasound-mediated transdermal protein delivery. Science. 1995;269(5225):850–3.
Morrow DIJ, Garland MJ, McCarron PA, Woolfson AD, Donnelly RF. Innovative drug delivery strategies for topical photodynamic therapy using porphyrin precursors. J Environ Pathol Toxicol Oncol. 2007;26(2):105–16.
Oni G, Brown SA, Kenkel JM. Can fractional lasers enhance transdermal absorption of topical lidocaine in an in vivo animal model? Lasers Surg Med. 2012;44(2):168–74.
Oni G, Rasko Y, Kenkel J. Topical lidocaine enhanced by laser pretreatment: a safe and effective method of analgesia for facial rejuvenation. Aesthetic Surg J. 2013a;33(6):854–61.
Oni G, Lequeux C, Cho M-J, et al. Transdermal delivery of adipocyte-derived stem cells using a fractional ablative laser. Aesthet Surg J. 2013b;33(1):109–16.
Pacini S, Gulisano M, Punzi T, Ruggiero M. Transdermal delivery of Clostridium botulinum toxin type A by pulsed current iontophoresis. J Am Acad Dermatol. 2007;57(6):1097–9.
Park S-M, Kim G-W, Mun J-H, et al. Fractional laser-assisted topical imiquimod 5% cream treatment for recalcitrant common warts in children: a pilot study. Dermatol Surg. September 2016a: Epub ahead of print.
Park JM, Jeong K-H, Bae MI, Lee S-J, Kim N-I, Shin MK. Fractional radiofrequency combined with sonophoresis to facilitate skin penetration of 5-aminolevulinic acid. Lasers Med Sci. 2016b;31(1):113–8.
Pathan IB, Setty CM. Chemical penetration enhancers for transdermal drug delivery systems. Trop J Pharm Res. 2009;8(2):173–9.
Paudel KS, Milewski M, Swadley CL, Brogden NK, Ghosh P, Stinchcomb AL. Challenges and opportunities in dermal/transdermal delivery. Ther Deliv. 2010;1(1):109–31.
Prens SP, de Vries K, Neumann HAM, Prens EP. Non-ablative fractional resurfacing in combination with topical tretinoin cream as a field treatment modality for multiple actinic keratosis: a pilot study and a review of other field treatment modalities. J Dermatolog Treat. 2013;24(3):227–31.
Rkein A, Ozog D, Waibel JS. Treatment of atrophic scars with fractionated CO2 laser facilitating delivery of topically applied poly-L-lactic acid. Dermatol Surg. 2014;40(6):624–31.
Rosim GC, Barbieri CH, Lanças FM, Mazzer N. Diclofenac phonophoresis in human volunteers. Ultrasound Med Biol. 2005;31(3):337–43.
Ruiz-Rodriguez R, López L, Candelas D, Zelickson B. Enhanced efficacy of photodynamic therapy after fractional resurfacing: fractional photodynamic rejuvenation. J Drugs Dermatol. 2007;6(8):818–20.
Sardesai NY, Weiner DB. Electroporation delivery of DNA vaccines: prospects for success. Curr Opin Immunol. 2011;23(3):421–9.
Shin M-K, Lee J-H, Lee S-J, Kim N-I. Platelet-rich plasma combined with fractional laser therapy for skin rejuvenation. Dermatol Surg. 2012a;38(4):623–30.
Shin M-K, Lee J-H, Lee S-J, Kim N-I. Platelet-rich plasma combined with fractional laser therapy for skin rejuvenation. Dermatol Surg. 2012b;38(4):623–30.
Singhal M, Del Río-Sancho S, Sonaje K, Kalia YN. Fractional laser ablation for the cutaneous delivery of triamcinolone acetonide from cryomilled polymeric microparticles: creating intraepidermal drug depots. Mol Pharm. 2016;13(2):500–11.
Song HS, Jung S-E, Jang YH, Kang HY, Lee E-S, Kim YC. Fractional carbon dioxide laser-assisted photodynamic therapy for patients with actinic keratosis. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2015;31(6):296–301.
Surber C, Davis AF. Bioavailability and bioequivalence dermatological formulations. In: Walters KA, editor. Dermatological and transdermal formulations. Boca Raton, FL: CRC Press; 2002. p. 401–74.
Taudorf EH, Haak CS, Erlendsson AM, et al. Fractional ablative erbium YAG laser: histological characterization of relationships between laser settings and micropore dimensions. Lasers Surg Med. 2014;46(4):281–9.
Taudorf E, Lerche C, Vissing A, et al. Topically applied methotrexate is rapidly delivered into skin by fractional laser ablation. Expert Opin Drug Deliv. 2015;12(7):1059–69.
Taudorf EH, Lerche CM, Erlendsson AM, et al. Fractional laser-assisted drug delivery: laser channel depth influences biodistribution and skin deposition of methotrexate. Lasers Surg Med. 2016;48(5):519–29.
Tian T, Luo Y, Jiang T, et al. Clinical effect of ablative fractional laser-assisted topical anesthesia on human skin: a randomized pilot study. J Cosmet Laser Ther. August 2016: Epub ahead of print.
Togsverd-Bo K, Haak CS, Thaysen-Petersen D, Wulf HC, Anderson RR, Hædersdal M. Intensified photodynamic therapy of actinic keratoses with fractional CO2 laser: a randomized clinical trial. Br J Dermatol. 2012;166(6):1262–9.
Togsverd-Bo K, Lei U, Erlendsson AM, et al. Combination of ablative fractional laser and daylight-mediated photodynamic therapy for actinic keratosis in organ transplant recipients – a randomized controlled trial. Br J Dermatol. 2015;172(2):467–74.
Treffel P, Panisset F, Humbert P, Remoussenard O, Bechtel Y, Agache P. Effect of pressure on in vitro percutaneous absorption of caffeine. Acta Derm Venereol. 1993;73(3):200–2.
Vachiramon V, Chaiyabutr C, Rattanaumpawan P, Kanokrungsee S. Effects of a preceding fractional carbon dioxide laser on the outcome of combined local narrowband ultraviolet B and topical steroids in patients with vitiligo in difficult-to-treat areas. Lasers Surg Med. 2016;48(2):197–202.
Waibel JS, Wulkan AJ, Shumaker PR. Treatment of hypertrophic scars using laser and laser assisted corticosteroid delivery. Lasers Surg Med. 2013;45(3):135–40.
Waibel JS, Mi Q-S, Ozog D, et al. Laser-assisted delivery of vitamin C, vitamin E, and ferulic acid formula serum decreases fractional laser postoperative recovery by increased beta fibroblast growth factor expression. Lasers Surg Med. 2015;48(3):238–44.
Waibel JS, Rudnick A, Nousari C, Bhanusali DG. Fractional ablative laser followed by transdermal acoustic pressure wave device to enhance the drug delivery of aminolevulinic acid: in vivo fluorescence microscopy study. J Drugs Dermatol. 2016;15(1):14–21.
Walsh JT, Deutsch TF. Er:YAG laser ablation of tissue: measurement of ablation rates. Lasers Surg Med. 1989;9(4):327–37.
Wenande E, Olesen UH, Nielsen MM, et al. Fractional laser-assisted topical delivery leads to enhanced, accelerated and deeper cutaneous 5-fluorouracil uptake. Expert Opin Drug Deliv. 2016;1–11.
Wolfshohl JA, Geddes ERC, Stout AB, Friedman PM. Improvement of erythema dyschromicum perstans using a combination of the 1,550-nm erbium-doped fractionated laser and topical tacrolimus ointment. Lasers Surg Med. 2016: Epub ahead of print.
Yang YJ, Lee G-Y. Treatment of striae distensae with nonablative fractional laser versus ablative CO2 fractional laser: a randomized controlled trial. Ann Dermatol. 2011;23(4):481–9.
You S-K, Noh Y-W, Park H-H, et al. Effect of applying modes of the polymer microneedle-roller on the permeation of L-ascorbic acid in rats. J Drug Target. 2010;18(1):15–20.
Yu J, Bachhav Y, Summer S, et al. Using controlled laser-microporation to increase transdermal delivery of prednisone. J Control Release. 2010;148:e71–3.
Yu J, Kalia DR, Kalia YN. Erbium:YAG fractional laser ablation for the percutaneous delivery of intact functional therapeutic antibodies. J Control Release. 2011;156(1):53–9.
Zaleski-Larsen LA, Fabi SG. Laser-assisted drug delivery. Dermatol Surg. 2016;42(8):919–31.
