Délivrance médicamenteuse assistée par ultrasons dans les applications cutanées fractionnées

Joseph Lepselter, Alex Britva, Ziv Karni et Maria Claudia Almeida Issa Laboratoire Laser et Ultrasons, Alma Lasers Ltd., Césarée, Israël Département de médecine clinique – Dermatologie, Université fédérale Fluminense, Praia de Icarai 139, 702 Niterói, RJ, Brésil

Mots-clés  Délivrance médicamenteuse transepidermiqueDélivrance médicamenteuse transdermiqueAdministration transcutanéeAdministration transdermiqueLaserUltrasons

Introduction

La peau est l'un des organes les plus facilement accessibles du corps humain, couvrant une surface d'environ 2 m² et recevant environ un tiers de la circulation sanguine de l'organisme. La peau est un système complexe composé de l'épiderme, du derme et d'annexes cutanées, tels que les poils, imbriquées dans les deux couches. La couche la plus externe de la peau, l'épiderme, est avasculaire et reçoit les nutriments des capillaires dermiques sous-jacents par diffusion à travers une membrane basale. La couche la plus externe de l'épiderme est appelée stratum corneum, le revêtement protecteur qui sert de barrière pour empêcher la dessiccation des tissus sous-jacents et exclure l'entrée de substances nocives de l'environnement, y compris les agents appliqués sur la peau. Cette couche est constituée de cornéocytes intégrés dans des domaines lipidiques (Michael et al. 2002).

La délivrance médicamenteuse transdermique (ou transcutanée) offre des avantages par rapport aux méthodes traditionnelles d'administration, telles que les injections et la voie orale. En particulier, la délivrance transdermique évite le métabolisme gastro-intestinal des médicaments, réduit les effets secondaires et peut fournir une libération prolongée de composés thérapeutiques. Le terme « transdermique » est utilisé de manière générique car, en réalité, le transport des composés par diffusion passive ne se produit qu'à travers l'épiderme, où l'absorption dans le sang via les capillaires a lieu (Elias et Menon 1991).

Cependant, le taux de diffusion des composés appliqués par voie topique varie en raison de facteurs internes (physiologiques) et externes (environnementaux). Le taux de diffusion dépend également des propriétés physiques et chimiques des composés administrés. La peau du patient doit être soigneusement évaluée pour minimiser les barrières internes naturelles à la délivrance transdermique (par exemple peau sèche, peau épaisse, déshydratation, mauvaise circulation, métabolisme lent) et maximiser les activateurs naturels (par exemple s'assurer que le patient est bien hydraté et sélectionner une zone de peau fine, chaude, humide et bien perfusée). Le stratum corneum est considéré comme la barrière limitante pour la délivrance transdermique, c'est pourquoi la diffusion est souvent améliorée. Diverses méthodes incluent le préchauffage de la peau pour augmenter l'énergie cinétique et dilater les follicules pileux, ainsi que le recouvrement de la zone par un pansement occlusif après l'application du médicament pour maintenir l'humidité et activer la capacité de réservoir de la peau (Scheuplein et Blank 1971 ; Prausnitz et al. 2012 ; Kurihara-Bergstrom et Good 1987).

Les activateurs de médicaments transcutanés sont généralement utilisés pour modifier la nature du stratum corneum afin de faciliter la diffusion. Cette modification peut résulter de la dénaturation des protéines de kératine structurelles du stratum corneum, de l'élimination ou de la délamination des couches cornées du stratum corneum, de la modification de la perméabilité cellulaire ou de l'altération de la structure intercellulaire enrichie en lipides entre les cornéocytes. Les activateurs sont intégrés dans des systèmes transdermiques de délivrance contrôlée de médicaments, ou ils sont utilisés avant, pendant ou après l'application topique d'un médicament. Les activateurs préférés permettent aux médicaments de diffuser activement et rapidement, mais n'inactivent pas les molécules médicamenteuses, n'endommagent pas l'épiderme sain, ne causent pas de douleur et n'ont pas d'effets secondaires toxicologiques (Haftek et al. 1998 ; Menon et Elias 1997 ; Akomeah 2010).

Bien que les ultrasons aient été largement utilisés pour le diagnostic médical et la physiothérapie, ce n'est que récemment qu'ils sont devenus populaires en tant qu'activateur de délivrance médicamenteuse. De nombreuses études ont démontré que les ultrasons sont généralement sûrs, sans effets secondaires négatifs à long ou à court terme, mais les mécanismes par lesquels les ultrasons agissent aux fins de délivrance transepidermique de médicaments en tant qu'activateur sont moins bien compris (Nino et al. 2010 ; Prausnitz et Langer 2008 ; Smith 2007).

Interaction ultrasons-peau dans les applications cutanées

Les ultrasons sont définis comme une onde acoustique d'une fréquence comprise entre 20 kHz et 10 MHz. Les propriétés définissant les ultrasons sont l'amplitude et la fréquence des ondes acoustiques. Comme le son audible, les ondes ultrasonores subissent une réflexion et une réfraction lorsqu'elles rencontrent un autre milieu aux propriétés différentes. Si les propriétés du milieu rencontré sont différentes de celles du milieu transmetteur, l'énergie acoustique du faisceau ultrasonore transmis est atténuée par réflexion sur ce milieu. L'atténuation des ultrasons par leur absorption et leur diffusion dans les tissus limite également leur profondeur de pénétration (Anselmo et Mitragotri 2014 ; Byl 1995 ; Mitragotri 2004a).

Les ultrasons peuvent entraîner diverses réactions lors de leur propagation dans les tissus biologiques. Les effets résultants incluent des réactions thermiques, mécaniques, chimiques et optiques. Les effets mécaniques, plus précisément, peuvent consister en une cavitation acoustique, une force de rayonnement, une contrainte de cisaillement et un flux acoustique/microflux acoustique (David et Gary 2010).

L'utilisation d'ultrasons pour améliorer le transport d'une substance à travers un milieu liquide est appelée sonophorèse ou phonophorèse. Elle peut être utilisée seule ou en combinaison avec d'autres activateurs, tels que des activateurs chimiques, l'iontophorèse, l'électroporation, des champs de force magnétiques, des forces électromagnétiques, des champs de pression mécaniques ou des champs électriques (Mitragotri 2004b).

Les caractéristiques thermiques et non thermiques des ondes sonores à haute fréquence peuvent améliorer la diffusion des médicaments appliqués par voie topique. L'échauffement dû aux ultrasons augmente l'énergie cinétique des molécules (mobilité) dans le médicament et dans la membrane cellulaire, dilate les points d'entrée tels que les follicules pileux et les glandes sudoripares, et augmente la circulation vers la zone traitée. Ces changements physiologiques augmentent la possibilité pour les molécules médicamenteuses de diffuser à travers le stratum corneum et d'être collectées par le réseau capillaire du derme. Les effets thermiques et non thermiques des ultrasons augmentent la perméabilité cellulaire. Les caractéristiques mécaniques de l'onde sonore améliorent également la diffusion médicamenteuse en faisant osciller les cellules à grande vitesse, en modifiant le potentiel de repos de la membrane cellulaire et en perturbant potentiellement la membrane cellulaire de certaines cellules de la zone (David et Gary 2010 ; Mitragotri 2004b). L'une des théories de la phorèse par ultrasons postule que le facteur principal est l'augmentation de la perméabilité de la peau par la création de ponts lipidiques entre les couches de kératine du stratum corneum (Mason 2011 ; Guy 2010 ; Pitt et al. 2004).

Un autre facteur important pouvant affecter la diffusion médicamenteuse est lié aux forces de cisaillement (ou ondes de choc) qui se produisent lorsque des parties adjacentes d'une même structure membraneuse vibrent avec des amplitudes de déplacement différentes. Les ondes acoustiques provoquent un flux et/ou une cavitation dans le milieu médicamenteux et les couches cutanées, ce qui aide les molécules médicamenteuses à diffuser dans et à travers la peau. Le « flux » est essentiellement une oscillation dans un liquide qui force le liquide à s'éloigner de la source d'énergie, tandis que la « cavitation » est la formation de bulles dans un liquide soumis à une vibration intense. La cavitation résulte de zones de raréfaction lors de la propagation d'ondes acoustiques longitudinales dans le liquide lorsque les ondes ont une amplitude supérieure à un certain seuil (Mitragotri 2005 ; Pua et Pei 2009).

Lorsque ces bulles se produisent dans des cellules spécifiques de la peau, une fatigue ou une rupture des cellules peut survenir lorsque les bulles atteignent une taille instable. La destruction des cellules sur le trajet de transmission des ultrasons peut faciliter la diffusion intercellulaire des molécules médicamenteuses. La cavitation peut également perturber l'organisation des lipides dans le stratum corneum, entraînant une augmentation de la distance entre les couches lipidiques. Par conséquent, la quantité de phase aqueuse dans le stratum corneum augmente, améliorant ainsi la diffusion des composés hydrosolubles à travers l'espace intercellulaire (Sivakumari et al. 2005). Comme la voie de perméation des produits appliqués par voie topique est principalement la voie intercellulaire tortueuse, les lipides du stratum corneum jouent un rôle crucial dans le bon fonctionnement de la barrière cutanée.

Les ultrasons (sonophorèse, phonophorèse et ultraphonophorèse) sont une technique permettant d'augmenter la perméation cutanée des médicaments en utilisant les ultrasons (20 kHz–16 MHz) comme force physique. C'est une combinaison de thérapie par ultrasons et de thérapie médicamenteuse topique pour obtenir des concentrations thérapeutiques de médicament sur des sites sélectionnés de la peau. Dans cette technique, le médicament est mélangé à un agent de couplage, généralement un gel mais parfois une crème ou une pommade, qui transfère l'énergie ultrasonore du dispositif à la peau à travers cet agent de couplage (Lee et Zhou 2015). L'application d'ultrasons basse fréquence (20–100 kHz) améliore la perméabilité cutanée plus efficacement que les ultrasons haute fréquence (1–16 MHz). Le mécanisme de perméation transdermique implique la perturbation des lipides du stratum corneum, permettant ainsi au médicament de traverser la peau. Une réduction correspondante de la résistance cutanée a été observée en raison de la cavitation, du microflux et de la génération de chaleur (Park et al. 2014 ; Mormito et al. 2005 ; Mitragotri et Kost 2001).

Compte tenu de cela, les brûlures et l'abrasion de l'épiderme sont un problème sérieux lors de l'utilisation d'ultrasons. Les ultrasons doivent agir comme un agent de pression acoustique mécanique sans endommager l'épiderme. Cependant, la cavitation dans le liquide couplant la sonotrode à la peau peut produire une érosion par cavitation de l'épiderme et du derme. Si cette cavitation facilite la pénétration active de la substance administrée, elle peut également endommager l'épiderme. Un autre défi lors de l'utilisation d'ultrasons est sa faible efficacité, due à la cavitation dans la suspension tampon et à la faible pression acoustique et énergie ultrasonore nécessaire pour prévenir les brûlures et autres blessures (Tang et al. 2002 ; Terahara et al. 2002 ; Mitragotri et Kost 2000 ; Mitragotri et al. 1995).

Il existe un besoin permanent d'améliorer les dispositifs et les méthodes pour renforcer la délivrance transdermique de composés médicaux et cosmétiques. En particulier, il existe un besoin permanent de dispositifs et de techniques à base d'ultrasons pour la délivrance transdermique de médicaments ou de produits cosmétiques. Une technologie de délivrance médicamenteuse assistée par ultrasons basse fréquence (kHz) a été développée aux fins de délivrance transepidermique d'ingrédients topiques, c'est-à-dire de médicaments ou de cosméceutiques, utilisée en association avec une technologie assistée par laser fractionné ou radiofréquence (fig. 1a, b).

Perméation cutanée assistée par laser dans la délivrance médicamenteuse transepidermique

L'ablation fractionnée de la peau est un événement particulier d'interaction laser-peau de photothermolyse décrit pour la première fois en 2004. Les lasers ablatifs fractionnés (erbium:YAG et CO₂) ou d'autres modalités ablatives fractionnées, telles que la radiofréquence, ablatent la peau par fractions, divisant le faisceau laser en microfaisceaux. Ces microfaisceaux créent des canaux verticaux microscopiques d'ablation dans la peau. La création de ces canaux peut fournir des voies d'accès pour les molécules médicamenteuses appliquées par voie topique qui seraient sinon trop volumineuses pour traverser la couche épidermique. La localisation, le diamètre, la profondeur et d'autres caractéristiques de ces canaux peuvent être contrôlés ou manipulés par les paramètres de la technologie laser ou radiofréquence (Manstein et al. 2004 ; Alexiades-Armenakas et al. 2008 ; Haak et al. 2011 ; Lin et al. 2014 ; Carniol et al. 2015 ; Forster et al. 2010).

Les recherches sur l'efficacité in vitro/in vivo des dispositifs laser fractionnés pour faciliter la perméation médicamenteuse chez l'animal sont abondantes. Cependant, peu d'études ont examiné la délivrance médicamenteuse assistée par laser clinique chez l'humain. Oni et al. (2012) ont démontré l'absorption in vivo de lidocaïne en utilisant le laser Er:YAG fractionné, avec le porc comme modèle animal. Le taux de médicament dans le sérum a été détecté après application topique de lidocaïne à 4 %. La concentration sérique était indétectable dans le groupe non traité. Le taux sérique était détectable après le traitement laser. Les pics de lidocaïne étaient significativement plus élevés pour une profondeur de pore de 250 μm (0,62 mg/l), comparativement à 500 μm (0,45 mg/l), 50 μm (0,48 mg/l) et 25 μm (0,3 mg/l). Une plus grande profondeur des microcanaux ne garantissait pas une meilleure amélioration.

Haedersdal et al. (2010) ont évalué la délivrance cutanée assistée par le laser CO₂ fractionné en utilisant le methyl aminolévulinate (MAL) comme perméant modèle. Le MAL est un promédicament ester de l'acide aminolévulinique (ALA). Des porcs Yorkshire ont été traités avec le laser CO₂ fractionné puis ont reçu du MAL. La fluorescence dérivée de la protoporphyrine IX (PpIX) a été mesurée par microscopie à fluorescence à une profondeur cutanée de 1 800 μm. Le laser fractionné a créé des canaux en forme de cône de 300 μm de diamètre et 1 850 μm de profondeur. Cette ablation a amélioré la délivrance médicamenteuse, avec une fluorescence plus élevée dans les follicules pileux et le derme par rapport à la peau intacte. L'irradiation laser fractionnée facilite la délivrance topique du précurseur de porphyrine en profondeur dans la peau. Haedersdal et al. (2011) ont également étudié la perméation du MAL améliorée par le laser CO₂ fractionné, en quantifiant la distribution cutanée de PpIX et le photoblanchiment induit par la thérapie photodynamique (PDT) de la surface de la peau jusqu'à la profondeur de 1 800 μm chez des porcs Yorkshire. La lumière rouge pour créer le photoblanchiment a été délivrée par des réseaux de diodes électroluminescentes à des fluences de 37 et 200 J/cm². La fraction de fluorescence de porphyrine perdue par photoblanchiment était plus faible après 37 J/cm² qu'après 200 J/cm². Le laser fractionné a grandement facilité la PpIX cutanée, et la fraction de porphyrines photoblanchies était similaire pour les couches cutanées superficielles et profondes.

La distribution de PpIX dans la peau traitée au laser peut dépendre de la profondeur des microcanaux et de la période d'incubation du médicament. Haak et al. (2012a) ont en outre évalué si la profondeur du laser fractionné et le temps d'incubation affectent la perméation du methyl ALA. Des porcs Yorkshire ont été traités avec le laser CO₂ fractionné à 37, 190 et 380 mJ pour créer des profondeurs de microcanaux de 300 (superficiel), 1 400 (derme moyen) et 2 100 μm (derme profond/tissu sous-cutané), respectivement. Les temps d'incubation de la crème de methyl ALA étaient de 30, 60, 120 et 180 min. Une fluorescence similaire de PpIX a été induite dans toutes les couches cutanées indépendamment de la profondeur du canal laser après une incubation de 180 min. L'irradiation laser suivie d'une incubation de methyl ALA de 60 min a augmenté la fluorescence à la surface de la peau par rapport à la peau intacte. L'exposition laser suivie d'une incubation de methyl ALA de 120 min a augmenté la fluorescence dans les follicules et le derme par rapport à la peau intacte.

Le traitement des cicatrices, y compris les cicatrices hypertrophiques et les chéloïdes, pose intrinsèquement un problème de délivrance compte tenu de leur nature variable et fibreuse, en particulier lorsqu'on envisage une pénétration dans le derme moyen à profond. Les corticostéroïdes, le 5-fluorouracile (5-FU), l'imiquimod, le méthotrexate et d'autres immunomodulateurs sont utilisés comme thérapies adjuvantes des cicatrices depuis des années. Cependant, lorsqu'ils sont utilisés par voie topique, ces agents ne démontrent qu'une efficacité modérée et peuvent présenter des risques tels qu'une atrophie épidermique liée aux corticostéroïdes. L'utilisation intralésionnelle peut s'avérer plus efficace mais peut également être associée à une douleur importante, à de l'atrophie, à des modifications pigmentaires et à un taux de récurrence élevé (Haak et al. 2012a ; Brauer et al. 2014).

En outre, l'étendue des dommages collatéraux créés par les lasers ablatifs fractionnés ou la technologie fractionnée non laser et l'exsudat post-traumatique (liquide interstitiel ou fibrine) dans les microcanaux s'avèrent problématiques pour la délivrance médicamenteuse. En effet, les forces hydrostatiques qui poussent le liquide exsudatif hors du tissu dans les canaux entrent directement en concurrence avec la diffusion de la substance appliquée par voie topique. Cela réduit donc tout potentiel de diffusion transdermique passive et souligne la nécessité d'une technologie assistée par pression qui propulse immédiatement la substance dans l'espace viable des microcanaux (Haedersdal et al. 2011 ; Haak et al. 2012a, b ; Erlendsson et al. 2014a).

Délivrance médicamenteuse assistée par ultrasons dans les applications cutanées fractionnées

Au cours des deux dernières décennies, de nombreuses études ont décrit l'utilité des ultrasons basse fréquence pour améliorer la perméabilité cutanée. Ce n'est que récemment que l'application de méthodes ablatives fractionnées utilisant des lasers et la radiofréquence a été décrite à des fins thérapeutiques potentielles en dermatologie expérimentale et interventionnelle, visant à créer des microcanaux dans l'épiderme pour augmenter la perméabilité des médicaments appliqués par voie topique dans des indications telles que les cicatrices hypertrophiques et atrophiques et autres imperfections cutanées (Bloom et al. 2013 ; Sklar et al. 2014 ; Gauglitz 2013 ; Arno et al. 2014 ; Waibel et Rudnick 2015 ; Rkein et al. 2014 ; Waibel et al. 2013 ; Togsverd-Bo et al. 2012, 2015 ; Taudorf et al. 2014 ; Erlendsson et al. 2014b). Le tableau 1 présente les composés de délivrance médicamenteuse assistée actuellement testés et utilisés avec les applications ablatives fractionnées.

Un nouveau dispositif de délivrance médicamenteuse assistée par ultrasons (IMPACT™) est présenté à la fig. 1. L'applicateur d'ultrasons repose sur une technologie propriétaire à ondes acoustiques (Britva et al.) qui fonctionne à basse fréquence (kHz). L'applicateur d'ultrasons est équipé d'une sonotrode qui émet des ondes acoustiques et crée une pression d'air mécanique aidant à faire progresser les produits/substances cosmétiques topiques dans les couches supérieures de la peau, créant des cycles de pression négative/positive – un effet de « poussée et traction » (fig. 2a, b) – dans les canaux préalablement formés pour évacuer l'accumulation de liquide intracellulaire et aider le produit cosmétique à progresser plus rapidement dans la peau jusqu'à la profondeur de tissu ciblée.

La sonotrode remplit diverses fonctions, telles que la conversion des ondes acoustiques en augmentant l'amplitude des oscillations, la modification de la distribution et l'adaptation de l'impédance acoustique à celle du substrat. La résonance de la sonotrode, qui augmente l'amplitude de l'onde acoustique, se produit à une fréquence déterminée par les caractéristiques du module d'élasticité et de la densité du matériau dont la sonotrode est faite, la vitesse du son à travers le matériau et la fréquence ultrasonore. La taille et la forme (ronde, carrée, profilée) d'une sonotrode dépendront de la quantité d'énergie vibratoire et des exigences physiques de chaque application spécifique. Les sonotrodes connectées à des transducteurs ultrasonores, en particulier celles utilisées pour la délivrance transdermique de médicaments, ont généralement une longueur L, exprimée par l'équation L = n(λ/2), où λ est la longueur d'onde des ultrasons dans la sonotrode et n est un entier positif. Dans ce cas, les amplitudes maximales de l'onde acoustique se trouvent à l'extrémité proximale de la sonotrode et à la longueur λ/2 au-delà du pied de la sonotrode. La colonne d'air vibrante dans l'alésage de l'extrémité distale de la sonotrode, associée à la vibration de la surface annulaire d'extrémité du pied, a pour effet de réduire et d'augmenter cycliquement la pression à l'interface cutanée, et cette action d'aspiration et de soufflage facilite le transport du composé à administrer à travers les perforations des microcanaux créées par laser ablatif fractionné ou radiofréquence à travers le stratum corneum (Britva et al.).

Le mode de fonctionnement repose sur une pression et des couples mécaniques (acoustiques) par propagation de l'onde US via la sonotrode jusqu'à la corne distale et la création d'un effet de type martelage (« poussée et traction ») dans la couche mince entre les produits cosmétiques et la surface distale de la sonotrode. La sonotrode est appliquée normalement à la surface de la peau, en contact continu avec celle-ci. Les cycles vibratoires (poussée-traction) améliorent sa délivrance via les microcanaux cutanés. Ainsi, cette technologie assistée par ultrasons émet des ondes acoustiques produisant une pression ultrasonore et créant un effet de « poussée et traction » dans les canaux pour évacuer l'accumulation de liquide intracellulaire et améliorer la progression des ingrédients cosmétiques ou des médicaments jusqu'à la profondeur de tissu cible.

Les ondes acoustiques ultrasonores émises par le pied évasé (fig. 1 et 2) de la sonotrode sont censées aider à répartir dans le derme le composé qui a été transporté à travers le stratum corneum perforé, et l'évasement du pied sert à répartir les ondes ultrasonores sur une plus grande surface pour faciliter la diffusion du composé.

La forme de la sonotrode est censée produire deux effets. Premièrement, le col creux crée une colonne d'air vibrante qui souffle et aspire alternativement, servant à transférer le médicament à travers le stratum corneum. Deuxièmement, le réglage de la longueur de la sonotrode à λ/6 permet à l'énergie acoustique d'être focalisée en un point situé entre environ 0,3 et 2 mm sous la surface de la peau. Ce positionnement de l'amplitude maximale de l'onde acoustique en un point plus profond des tissus amplifie l'effet de sonophorèse de la cavitation, de la destruction des lipides, etc. et augmente l'absorption du médicament ou du produit cosmétique.

L'association de la technologie ablative fractionnée et de la technologie assistée par ultrasons en dermatologie interventionnelle a suscité l'attention aux fins de perméation cutanée pour faciliter la délivrance médicamenteuse transepidermique. Au cours des 5 dernières années, l'efficacité clinique et la sécurité de la technologie IMPACT ont été testées et validées dans divers modèles précliniques et cliniques ex vivo et in vivo.

Lepselter et al. (2013) ont analysé l'amélioration transepidermique après perméation cutanée ablative fractionnée dans un modèle de rat. Des rats (Sprague Dawley, des deux sexes) ont été anesthésiés avec un mélange de kétamine (60 mg/kg) et de xylazine (10 mg/kg) injecté par voie intrapéritonéale ou intramusculaire. Les rats ont été rasés et préparés sur les faces dorsale et latérale. La perforation cutanée (SP) suivie de l'utilisation du dispositif assisté par ultrasons basse fréquence (IMPACT) a été étudiée dans cinq conditions différentes : peau normale (contrôle), bleu d'Evans (EB) topique, EB topique + US, SP + EB topique, et SP + EB topique + US. Des coupes congelées de biopsies cutanées ont été prélevées à 0 et 15 min de temps d'incubation pour examen histologique à l'aide d'un microscope numérique haute résolution. La zone de pénétration (profondeur + largeur de pénétration) et la coloration entre les distances de pénétration ont été analysées par un logiciel d'imagerie avancé. L'intensité de réflectance par spectroscopie a été mesurée dans deux conditions de longueur d'onde : 665 nm (sensible à l'EB) et 772 nm (insensible à l'EB). Le rapport 665/772 nm a été utilisé comme indicateur de pénétration – un rapport faible indiquait une pénétration plus élevée de l'EB et un rapport élevé une pénétration faible de l'EB. Des biopsies ont été prélevées et congelées pour examen histologique à l'aide d'un microscope numérique (Olympus, Japon), avec analyse des données à l'aide du logiciel de traitement d'images ImageJ (Burger et Burg, Hagenberg, Autriche). La zone de pénétration était définie comme la zone colorée divisée par la zone du cratère et exprimée en %. La largeur de pénétration était définie comme la ligne de largeur divisée par la largeur du cratère, exprimée en %. La profondeur de pénétration était définie comme la ligne de profondeur divisée par la profondeur du cratère, exprimée en %. Pour visualiser et analyser l'effet du dispositif assisté par ultrasons, un système d'imagerie par polarisation a été utilisé. Une caméra CCD (Olympus, Japon) était placée au-dessus de la lame d'échantillon de peau préparée pour l'acquisition d'images.

L'intensité de coloration de l'EB en fonction de la distance (profondeur et largeur) était significativement plus élevée pour le groupe SP + EB + US (99,66 ± 23,67 pixels) par rapport au groupe SP + EB (52,33 ± 25,34 pixels), et pour le groupe SP + EB + US (80,83 ± 15,41 pixels) par rapport au groupe SP + EB (66,83 ± 28,56 pixels), respectivement (p < 0,05–0,01). De même, les rapports d'intensité de réflectance spectrométrique pour l'EB topique (2,1 ± 0,4) et l'EB topique + US (1,8 ± 0,3) étaient élevés, indiquant une faible pénétration de l'EB. En revanche, les rapports du groupe SP + EB + US (0,4 ± 0,02) par rapport au groupe SP + EB (1,4 ± 0,08) étaient faibles, indiquant une pénétration significativement plus élevée de l'EB pour le premier (p < 0,01). Les coupes congelées histologiques issues des photographies numériques haute résolution concordaient avec les mesures objectives. À 0 min d'incubation, la pénétration de l'EB était significativement plus élevée à 70 W par rapport à 40 W (p < 0,01). À 15 min, la pénétration de l'EB était significativement plus élevée par rapport à 0 min pour 70 W et 40 W, respectivement. Il a été conclu que le dispositif assisté par ultrasons après perméation RF ablative améliore significativement la quantité de pénétration de l'EB, comme en témoignent la profondeur, la largeur et l'intensité de coloration (fig. 3a–d).

La première expérience clinique du dispositif de délivrance médicamenteuse assistée par ultrasons a été rapportée en 2011 par Kassuga et ses collègues (2011). Cette étude de cas décrivait deux patientes atteintes de multiples kératoses actiniques (AK). L'étude a évalué l'efficacité de l'application transepidermique (TED) du promédicament methyl aminolévulinate (MAL) en PDT associée au dispositif de délivrance médicamenteuse assistée par ultrasons. L'évaluation de l'efficacité clinique était basée sur la réduction du nombre de kératoses actiniques et l'amélioration de la texture et de la couleur de la peau. Les deux patientes ont été traitées simultanément par la PDT-MAL standard (avant-bras gauche) et par un protocole modifié – radiofréquence fractionnée (RF) associée au MAL et au dispositif à ultrasons sur l'avant-bras opposé (MAL-GT). Des améliorations de la texture et de la pigmentation de la peau ont été observées après un seul traitement des deux côtés et étaient plus évidentes du côté traité par la modalité MAL-GT (lors de la visite de suivi à 6 mois). La patiente 1 avait 34 lésions sur l'avant-bras droit (protocole MAL-GT) et 54 lésions sur l'avant-bras controlatéral (protocole PDT-MAL standard). Après 6 mois de mise en œuvre du protocole, il restait 8 lésions d'AK du côté traité MAL-GT et 34 du côté traité PDT-MAL. Ces résultats ont démontré une diminution de 76,4 % et de 37 % sur les avant-bras traités droit et gauche, respectivement. La patiente 2, initialement atteinte de 24 et 21 lésions sur les avant-bras droit et gauche respectivement, présentait après PDT deux et six lésions respectivement, ce qui représente une diminution de 91,6 % et de 71,4 % respectivement. Globalement, il a été conclu que pour ces cas, la PDT associée à la TED du MAL avec un temps d'incubation d'une heure est non seulement efficace dans le traitement des kératoses actiniques mais donne également de meilleurs résultats que le protocole standard.

Issa et al. (2013a) ont évalué l'efficacité, la sécurité et la satisfaction des patients lors de l'utilisation de la technologie RF ablative fractionnée (Pixel RF) associée à une crème d'acide rétinoïque à 0,05 % et à des ultrasons (US) à onde de pression acoustique chez des patientes atteintes de striae distensae de type alba (SD) au niveau des seins. Huit patientes ont été traitées selon une procédure en trois étapes : RF ablative fractionnée pour la perforation cutanée, application topique d'acide rétinoïque à 0,05 % sur la peau perforée, et application d'US pour améliorer la pénétration. Huit autres patientes atteintes de SD de type alba abdominal ont été soumises à un traitement RF seul, sans acide rétinoïque ni US. Trois patientes atteintes de SD au niveau des seins sont passées de « sévères » à « modérées », deux patientes de « sévères » à « légères », deux patientes de « modérées » à « légères », et une patiente de « marquées » à « légères ». L'évaluation clinique a démontré une amélioration significative de l'aspect des SD chez toutes ces patientes (P = 0,008), avec une faible incidence d'effets secondaires et un niveau élevé de satisfaction des patientes. Parmi les patientes traitées uniquement par RF, deux sont passées de « sévères » à « marquées », une de « marquées » à « modérées », et une de « marquées » à « légères ». Quatre patientes n'ont montré aucune amélioration. L'évaluation clinique n'a démontré aucune amélioration significative de l'aspect des SD traitées par RF seul, avec une faible incidence d'effets secondaires mais un faible niveau de satisfaction des patientes. Il a été conclu que la RF ablative fractionnée et les US à pression acoustique associés à une crème d'acide rétinoïque à 0,05 % sont sûrs et efficaces pour le traitement des SD de type alba.

L'objectif de l'étude menée par Issa et al. (2013b) était d'évaluer la réponse clinique et les effets secondaires de la technologie de délivrance médicamenteuse transepidermique (TED) dans les cicatrices hypertrophiques du corps et du visage en utilisant la radiofréquence ablative fractionnée (RF) associée à des ultrasons basse fréquence à pression acoustique (US). Quatre patients atteints de cicatrices hypertrophiques ont été traités par triamcinolone en utilisant la RF ablative fractionnée et les US. La procédure de traitement comportait trois étapes : (i) RF ablative fractionnée pour la perforation cutanée, (ii) application topique de triamcinolone acétonide à 20 mg/ml sur la peau perforée, et (iii) application d'US à onde de pression acoustique pour améliorer la pénétration. L'étude a abouti à une résolution complète après une séance chez les patients présentant des cicatrices au niveau du nez et de la mandibule. La cicatrice au niveau du cou (trachéotomie) a montré une résolution complète après quatre séances (fig. 4a, b). La cicatrice au niveau du genou a montré une amélioration marquée après quatre séances. Une atrophie légère et homogène a été observée au niveau de la cicatrice hypertrophique du cou.

La méthode utilisée dans cette étude s'est avérée améliorer l'efficacité des stéroïdes dans le traitement des cicatrices hypertrophiques, en minimisant les risques d'atrophie localisée et d'aspect irrégulier de la lésion traitée. La même méthode, avec la procédure en trois étapes (fig. 5), peut être utilisée pour améliorer la qualité des cicatrices non hypertrophiques, pour lesquelles l'acide rétinoïque et la vitamine C, au lieu de la triamcinolone, sont mieux indiqués (fig. 6a, b).

Dans une étude récente, Trelles et al. (Trelles et Martínez-Carpio 2014) ont cherché à évaluer l'efficacité et la sécurité de la méthode de délivrance transepidermique (TED) pour le traitement des cicatrices d'acné. Au total, 19 patients présentant des cicatrices modérées à sévères ont été traités en utilisant la technologie RF ablative fractionnée unipolaire (Pixel RF) pour créer des microcanaux dermiques, suivie d'ultrasons à pression acoustique. Tous les patients ont subi quatre séances de traitement à 3 semaines d'intervalle. L'étude a démontré une amélioration significative des cicatrices au niveau du visage, du dos et des épaules (P < 0,0001). Lors d'un suivi à 2 mois, l'atténuation des cicatrices totales était de 57 % sur le visage et de 49 % sur le dos et les épaules. Après 6 mois, le pourcentage est passé à 62 % et 58 % sur le visage et sur le dos/épaules, respectivement. Les patients ont déclaré être modérément satisfaits (16 %), satisfaits (53 %) et très satisfaits (31 %). Aucun effet secondaire inattendu de l'ablation et aucune hypersensibilité n'ont été observés. Il a été conclu que la procédure bimodale est sûre et efficace pour réduire les cicatrices d'acné.

Auparavant, Trelles et al. (2013) avaient cherché à déterminer l'efficacité et la sécurité du rajeunissement facial en utilisant le laser au dioxyde de carbone (CO₂) fractionné (iPixel CO₂), un émetteur d'ultrasons (IMPACT) et une préparation cosméceutique à appliquer en peropératoire. Quatorze patients ont été inclus dans cette étude prospective randomisée en double aveugle sur demi-visage ; pour chaque patient, une moitié du visage a été traitée par laser CO₂ fractionné seul tandis que l'autre moitié a reçu le même laser suivi d'ultrasons à pression acoustique de cosméceutiques. Les deux traitements ont permis des améliorations significatives de tous les paramètres évalués, mais le traitement combiné US et cosméceutiques a obtenu de meilleurs scores pour la réduction des ridules et des rides ainsi qu'une amélioration globale de 80 % du vieillissement facial lors du suivi à 6 mois. Le traitement a été bien toléré et aucun effet indésirable n'a été observé. Quatre-vingt-six pour cent des patients ont déclaré être satisfaits ou très satisfaits de leurs résultats. La conclusion était qu'une séance de laser CO₂ ablatif fractionné et de technologie à ultrasons à pression acoustique pour la TED de cosméceutiques est une méthode efficace de rajeunissement facial.

Récemment, Issa et ses collègues (2015) ont étudié l'efficacité clinique et les effets secondaires de la TED dans l'alopécie areata (AA) en utilisant des méthodes ablatives fractionnées et des ultrasons à pression acoustique (US) pour administrer une solution de triamcinolone dans la peau. Le traitement comportait trois étapes : RF fractionnée ablative ou laser CO₂ suivi de l'application topique de triamcinolone et de sa diffusion par US à onde de pression acoustique. Le nombre de séances variait selon la réponse clinique (fourchette 1–6). Le traitement a entraîné une guérison complète de la zone traitée chez tous les patients ; quatre d'entre eux ont conservé le résultat lors du suivi à 12 mois. Deux des patients ont été traités par RF ablative fractionnée + triamcinolone + US et ont eu une réponse complète après trois et six séances. Les deux autres, traités par CO₂ ablatif fractionné + triamcinolone + US, ont eu une réponse complète après une séance (fig. 7). Les chercheurs ont conclu que le resurfaçage ablatif fractionné associé aux US à onde de pression acoustique est une nouvelle option pour le traitement de l'AA, avec de bons résultats cliniques et une faible incidence d'effets secondaires.

Dans une étude récente, Waibel et al. (2015) ont évalué in vivo si l'association d'un laser ablatif fractionné avec des ondes acoustiques transdermiques immédiates (IMPACT) augmentait l'efficacité de la délivrance médicamenteuse, par évaluation immunofluorescente histologique. L'acide aminolévulinique (ALA) a été choisi pour évaluer si la combinaison du laser ablatif fractionné avec des ultrasons transdermiques immédients améliore la délivrance médicamenteuse. Six patients ont été traités sur quatre sites de traitement – une zone traitée par ALA appliqué par voie topique, une zone par laser ablatif fractionné (iPixel CO₂) et ALA topique, une zone par laser ablatif fractionné et le système de délivrance transdermique, et une dernière zone d'ALA topique avec le système de délivrance transdermique. La comparaison de l'amplitude de diffusion, à la fois la propagation latérale de l'ALA et la diffusion en profondeur de l'ALA, a été mesurée par microscopie à fluorescence. Avec l'association laser + ALA + dispositif acoustique, la fluorescence latérale de la protoporphyrine IX était de 0,024 mm en moyenne contre 0,0084 mm avec le laser fractionné et l'ALA. La diffusion avec le dispositif à air acoustique était d'un ordre de grandeur supérieur. Les auteurs ont conclu que l'approche combinée du laser CO₂ fractionné et du dispositif IMPACT présentait les meilleurs résultats pour augmenter la profondeur de pénétration de l'ALA (fig. 3).

Suh et al. (2012) ont mené une étude pour évaluer l'efficacité et la sécurité de l'amélioration de la pénétration du plasma riche en plaquettes (PRP) par ultrasons après radiofréquence fractionnée au plasma pour le traitement des striae distensae. Les participants ont été traités avec le dispositif de délivrance médicamenteuse assistée par ultrasons en association avec la technologie de radiofréquence fractionnée (Pixel RF) pendant trois séances à 3 semaines d'intervalle ; les ultrasons étaient appliqués pour améliorer la pénétration du plasma riche en plaquettes. Deux mois après le dernier traitement, la largeur moyenne des vergetures les plus larges était passée de 0,75 à 0,27 mm ; sur un total de 18 participants, 13 ont été évalués par deux examineurs en aveugle comme présentant une amélioration globale « excellente » ou « très bonne ». Au total, 72,2 % des participants ont déclaré être « très satisfaits » ou « extrêmement satisfaits » de l'amélioration globale. Le seul effet secondaire rapporté était une hyperpigmentation post-inflammatoire (11,1 %). Les chercheurs ont conclu que la radiofréquence fractionnée et la délivrance transepidermique de PRP par ultrasons sont efficaces et sûres dans le traitement des striae distensae.

Dans une récente étude prospective contrôlée, Trelles et al. (2015) ont utilisé une technique fluorescente (fluorescéine) pour déterminer qualitativement et quantitativement la pénétration transepidermique d'un cosméceutique après perméabilisation de la peau à l'aide du dispositif de délivrance médicamenteuse assistée par ultrasons et de la technologie de radiofréquence ablative fractionnée (Pixel RF). Les traitements ont été réalisés dans la zone rétroauriculaire chez 16 patients, et des biopsies ont été prélevées 10 min et 15 h après la procédure. L'intensité de la fluorescence dermique dans les échantillons traités a été comparée à celle des témoins d'autofluorescence (AC) et des témoins techniques (TC). Les résultats ont démontré que les échantillons traités par Pixel RF + US présentaient une intensité de fluorescence plus élevée que les AC et TC, aussi bien 10 min que 15 h après le traitement. Les augmentations de fluorescence ont été classées comme modérées ou intenses, mais en aucun cas comme nulles ou légères. Les résultats à 10 min étaient Pixel RF + US (55,4 ± 10,1), AC (8,6 ± 2,8), et TC (8,2 ± 3,6). À 15 h, les résultats étaient Pixel RF + US (54,2 ± 7,2), AC (8,9 ± 1,7), et TC (8,3 ± 2,4). Les différences entre les échantillons et les témoins étaient significatives, aussi bien à 10 min qu'à 15 h (p < 0,0008). Les auteurs ont conclu que la procédure de délivrance transepidermique réalisée facilitait une pénétration dermique prolongée et efficace des produits appliqués par voie topique.

Synthèse

Ce nouveau dispositif de délivrance médicamenteuse assistée par ultrasons crée une pression d'air mécanique, qui aide à faire progresser les produits/substances cosmétiques topiques dans les couches supérieures de la peau et, plus important encore, crée des cycles de pression négative/positive (effet de « poussée et traction ») dans les microcanaux perforés qui peuvent évacuer l'accumulation de liquide intracellulaire et aider le produit cosmétique, améliorant ainsi l'entrée de la substance dans la peau jusqu'à la profondeur de tissu ciblée.

L'idée d'un traitement de fractionnement ablatif avant l'application d'agents topiques pour tenter d'améliorer la délivrance médicamenteuse continue de susciter une attention et un intérêt croissants en dermatologie interventionnelle (Brauer et al. 2014 ; Loesch et al. 2014).

En vue d'atténuer les inconvénients et les limites des composés appliqués par voie topique, ce nouveau dispositif de délivrance médicamenteuse assistée par ultrasons offre de nouvelles possibilités de délivrance médicamenteuse assistée. L'utilisation de ce dispositif de délivrance médicamenteuse assistée par ultrasons en association avec la technologie de délivrance d'énergie fractionnée a été testée et validée cliniquement au cours des 5 dernières années et constitue une méthode prometteuse qui pourra ouvrir la voie à de futures opportunités de délivrance transepidermique dans des indications cutanées difficiles, telles que la thérapie photodynamique ou le cancer de la peau, ou des indications esthétiques telles que les cicatrices, l'acné ou l'alopécie, en dermatologie interventionnelle.

Références